先天性唇腭裂病因研究进展

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1、先天性唇腭裂病因研究进展【关键词】先天性唇腭裂；病因；进展先天性唇腭裂是一种比较常见的先天性发育畸形，可以给患者造成包括外貌、吞咽、语音以及心理方面的诸多不利影响。患者虽经包括手术治疗的一系列序列治疗，也很难达到完全正常的程度。其发病因种族和地域不同而有所差别，我国为唇腭裂高发的国家，其总的发生率占出生缺陷14.01%[1]，仅次于神经管畸形的发生率，在我国出生时严重畸形的发生顺位中占第二位，其病因学研究是目前出生缺陷研究中的焦点问题之一。在病因学研究中胚胎发育学和流行病学等方面的研究结果表明唇裂和唇裂合并腭裂的发病机理相似可合并为一组进行研究，称为合并或不合并腭裂的唇裂（cl

2、eftlipinggroorphisms,SNPs）及其基因型，使用单个标记以及基于单倍体型的传递不平衡分析（transmissiondisequilibriumtests,TDTs），进一步显示MSX1单倍型或者是区段与控制唇腭裂特别是单发腭裂的发病风险之间具有相关性[5]。最近的meta-分析结果认为TGFα只是唇腭裂形成中的一个调节基因，其他一些基因如BCl3、N/Ac、TGFβ3、RARA等也显示了与人类裂隙发生的相关性[6]。1.3染色体异常利用染色体遗传定位技术已经发现并鉴定出染色体上有5个区域出现异常，就会发生较高频率的唇腭裂，如特殊区域的缺失（4p16-14,4

3、q31-35或1q25）或区域的重叠（3p26-21或IOp15-11）。很明显，染色体臂（包括X染色体）上区域的缺失或重叠均能导致唇腭裂的发生，说明有多种基因共同参与了这个过程。Wyszynski等人分析研究40个家族性患者的染色体，发现第2，4，6，17及19对染色体发生改变，有数据表明，这些基因位点之间不具备连锁遗传性。只有第6对染色体上的基因位点持续表现出与唇腭裂的发生有关，Ap-2基因接近于第6条染色体上两个具有唇腭裂表型的敏感位点之间。这些基因可以归结为：细胞外基质蛋白、转录因子及信号分子3类[7-8]。使用DNA基础多形性分析首先发现的先天性缺损基因图谱位点是X连

4、锁的腭裂和舌系带基因位点（X-linkedcleftpalateandankylogloddialocusCPX），与Xq21-q22连锁在一起。CPX基因表型仅仅局限为腭裂或唇系带短。有学者经研究发现唇腭裂患者的染色体1、3、10、11、12、16、17、18、20号染色体的相对长度与正常人有差异，表明这些染色体上存在缺失和重复等结构改变[9]。1.4遗传度指多基因发病中遗传因素所占的比重，遗传度愈高，提示遗传因素的作用愈大，遗传度在60%以上者，表示遗传因素有较重要的作用，遗传度愈低，表示环境因素的作用愈重要。遗传度高的（70%~80%）多基因遗传病，患者一级亲属的患病率为

5、群体患病率的开方值，凡遗传度低于70%~80%者则一级亲属患病率低于开方值，若遗传度高于70%~80%者，则其一级亲属的患病率也高于开方值[10]。Woolf[11]在美国白种人中计算遗传度为78%，Carter[12]在丹麦与英国计算遗传度为76%。杨如镜等[13]对我国河南洛阳鹤壁两地区唇腭裂调查及遗传学研究显示，唇腭裂患者一级亲属患病率20.66‰，二级亲属3.17‰，分别是群体患病率（0.45‰）的44倍和7倍。唇裂和（或）腭裂遗传度：一级亲属（71.89±7.33）%，二级亲属（66.42±21.23）%，加权平均遗传度（71.31±6.93）%，说明遗传因素在其发病

6、中起重要作用。其结果与国外接近。2环境因素2.1环境污染除遗传因素外，环境因素在唇腭裂的发病中也起一定的作用。环境因素必须在胚胎第7周左右发生影响，才有可能造成唇腭裂的发生，过晚则不会影响唇弓发育。Garcia[14]对一组西班牙孕早期皮革工厂职业暴露妇女的病例对照研究结果显示暴露组生出唇腭裂患儿的风险增加（OR6.18，95%CI1.48to25.69），提示孕妇周围环境对唇腭裂畸形患病的影响。Bove[15]研究美国新泽西州北部妇女孕期公共水污染暴露对唇腭裂发病的影响，显示饮用水中总三卤甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯乙烯过高均可能诱发唇腭裂畸形，但未能给出明确结论

7、，尚须进一步追踪饮用水污染的有效数据。最近由Heta-分析亦未能对此得出确定结果。2.2个人习惯吸烟一直被认为是唇腭裂发病的风险因素，以往众多学者所进行的研究结果却未能达成统一的结论。Little[17]调查1997年9月1日至2000年1月31日出生于英联邦国家唇腭裂病例发病与母亲怀孕初期3个月之间的相关性，发现它们之间有肯定关联（CPoddsratio2.3,95%CI:1.3to4.1。CL/Poddsratio1.9,95%CI:1.1to3.1），并且呈现剂量应答关系（dose-r