耐多耐结核菌感染的研究进展

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1、耐多耐结核菌感染的研究进展　　耐多药结核菌（MDR-TB）感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了MDR-TB流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。对MDR-TB的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少MDR-TB发生及传播的有效手段。　　结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案，却仍然持续排菌超过1年，被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”，造成这种现象的主要原因是耐多药结核菌（mutipledrugsresistantB

2、acillustuberculosis,MDR-TB）的出现，对MDR-TB的定义有两种观点，一种认为MDR-TB是指对链霉素（SM）、异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）中任何两种以上的药物耐药的结核菌。另一种认为MDR-TB是指至少对INH和RFP发生耐药的结核菌。我国在1997年全国耐药结核病学术会议上将MDR-TB定义统一为前一种观点[1]。MDR-TB感染是全球日趋严重的新问题，在过去10～15年间，由于HIV的传播及其它一些社会因素的影响，已对人类造成新的威胁。HIV感染者若并发KDR-TB感染，其

3、死亡率可高达72%～89%[2]。　　流行病学　　MDR-TB在世界各国发生率为0.14%～2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、东南亚地区较高，而澳洲较低[3]。MDR-TB感染者死亡率显著高于对单药耐药的结核患者，尤其是对INH、RFP耐药的患者[4]。　　曾接受抗结核治疗者MDR发生率远高于未接受过治疗者，MDR患者中曾接受抗结核治疗者高达40%。有资料表明原发性和继发性MDR-TB感染在耐药结核菌（DR-TB）感染者分别占2.8%～41.1%[5]。原发性耐药多数与HIV有关。　　多元回归分析发现HIV感染与MDR-TB高度相关，是MDR-T

4、B的重要危险因素。HIV感染或AIDS患者合并症较多，发生MDR-TB感染后极易延误诊断，造成传染源迅速播散。此类患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少选用SM等需要注射的药物，使可供选择的有效药物更显不足。但也有资料显示，HIV阳性组MDR发生率虽高于HIV阴性组，但差异未达到以统计学意义[6]。随着HIV感染的蔓延、流动人口的增多，预计MDR-TB的发生及传播将更为严重。　　耐药原因和机制　　原发性MDR-TB指感染多重耐药菌，若感染敏感细菌而在药物治疗中产生多重耐药称为继发性DMR-TB[7]。　　行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现MDR-TB

5、患者T细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显[8]。可推测细胞免疫能力低下是患者发生MDR-TB的重要原因。　　分子技术研究提示了MDR-TB的基因突变基础。发现耐RFP是由ropB基因突变引起，耐SM是由rpsL(或)rrs基因突变所致，耐INH与katg、inhA/mabA、ahpc基因突变有关，耐氟喹诺酮（FQ）类药则与gyra基因突变有关[9，10]。应用IS6110dNA印迹法分析DNA构象，显示MDR-TB株的簇数明显少于并小于敏感株[11]。未发现耐药结核分支杆菌存在质粒介导的耐药性分子机制。　　MDR-TB菌株的自然发生频率很低，且多为耐

6、单菌株，同时对INH和RFP耐药的野生突变株出现机率为10-14，因此病灶内出现同时耐两种或以上（特别是耐INH和RFP）药物的野生突变株几乎不可能。而且各个耐药基因位点不相连，不会因某位点突变而同时对两种以上药物耐药。因此MDR-TB的出现主要由人为因素引起[12]。　　若抗结核治疗只选用单药甲，当敏感株杀灭后，耐甲突变株便可存活并繁殖，形成耐甲药菌群。此时若单用乙药，当敏感株再被杀灭后，又会发生耐乙药的突变株存活繁殖，从而形成既耐甲药又耐乙药的MDR-TB菌群。显然即使甲、乙药联合也不能杀灭菌株，此为假联合。因此而发生的结核病便为继发性MDR-

7、TB感染。　　HIV感染、抗结核方案不合理、药源不足、药品质量差、患者吸收障碍及对治疗依从性差等造成了MDR-TB发生率持续上升。其中以不合理化疗危害最大。　　诊断　　肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月，痰菌未转阴甚至加重，应高度怀MDR-TB感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。　　分子技术可采用限制性片段长度多态性方法（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）测定DNA插入片段IS6110，IS6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段，用此方法在药物敏感株中不能检出IS6110，而耐药株在感染早期或

8、“克隆”阶段就可测出[9]。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。　　治疗及预防　　制定合理方案