阿司匹林抵抗的原因、机制以及防治综述

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1、阿司匹林抵抗的原因、机制以及防治综述　　大量循证医学证据表明，服用阿司匹林可显着减少各类栓塞及血栓形成事件的发生，在缺血性心脑血管疾病的预防中具有重要价值。2011年AHA/ASA关于缺血性脑卒中或短暂性脑缺血（TIA）发作预防指南指出：对于非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗，氯吡格雷（75mgd-1）和阿司匹林（50~325mgd-1）均可作为首选药物[1].然而，接受阿司匹林治疗的患者仍有部分再发心脑血管缺血性事件或者被实验室检查出血小板活性未充分抑制，称为阿司匹林抵抗[2-3],目前对于它的产生机制及防治众说纷纭。根据

2、相关文献对阿司匹林抵抗的原因、机制以及防治作一综述。　　1阿司匹林抵抗的定义　　阿司匹林主要通过脂肪酸环氧酶-1（COX-1）活部位的529位丝氨酸被不可逆地乙酰化，阻止花生四烯酸结合其乙酰化位点，抑制血栓素A2（TXA2）合成，从而产生抗血小板聚集作用。但在临床实践中，并非所有服用阿司匹林者均能获得良好的临床效果，统计发现，接受阿司匹林治疗2年后有8%~18%的患者可能再发心脑血管缺血性事件[2],称为临床阿司匹林抵抗。同时，很多实验室检查也发现，接受阿司匹林治疗的患者的血小板活性不能被充分抑制，称为实验室阿司匹林抵抗。Kra

3、sopoulos等[3]荟萃分析了2930例患有心脑血管疾病者的临床资料发现，其中810例（28%）被多种实验室检查认定阿司匹林抵抗的患者出现急性冠脉综合征、新发脑血管病、再血管化失败甚至死亡等事件的风险明显增加，表明实验室阿司匹林抵抗与临床阿司匹林抵抗存在相关性。　　2阿司匹林抵抗的检测方法　　目前实验室主要通过以下两种途径来检测阿司匹林对血小板的作用：（1）活体评估血小板功能：尿中血栓烷B2、P选择素和可溶性P选择素表达的定量检测；（2）来自活体的血小板聚集：包括光透射聚集仪、电阻抗法测血小板聚集、血小板功能分析仪、阿司匹林

4、活动快速检测和凝血弹性图仪。此外还有VerifyNog以上阿司匹林的脑卒中患者与服用较小剂量（<325mgd-1）者相比，阿司匹林抵抗现象及有效预防缺血性脑卒中事件明显减少，即阿司匹林预防中风的疗效呈剂量依赖性。然而2002年美国抗栓治疗协作组对287个研究进行荟萃分析，认为高剂量（>325mgd-1）与中等剂量阿司匹林在预防血管事件上相比无明显优势[2].所以，阿司匹林抵抗与用药剂量之间的关系有待进一步明确。　　3.2非COX-1介导的血小板活化　　COX是花生四烯酸生成TXA2和前列腺素H2（PGH2）等过程中的

5、关键限速酶。COX主要形式有COX-1和COX-2.因为血小板仅包含COX-1且无法生成新的COX-1,阿司匹林通过乙酰化COX-1来减少花生四烯酸催化生成TXA2,所以阿司匹林的抑制是不可逆的且持续存在于血小板整个生命周期。但内皮细胞和免疫活性细胞，如巨噬细胞，包含COX-1和COX-2两种酶，COX-2只是部分被阿司匹林拮抗，该类细胞可以复苏被阿司匹林抑制的COX-1功能，形成血栓。　　3.3血小板的反应性和数量增加　　血小板活化并非单一依赖TXA2合成途径[11],其他多种因素如胶原、凝血酶级联反应、内皮损伤、二磷酸腺苷、

6、肾上腺素、5-羟色胺等炎症因子，可招募额外的血小板，增加其反应性，促发血栓形成。　　3.4临床危险因素　　高龄、吸烟和肥胖的患者易发生阿司匹林抵抗，同时患有心力衰竭、糖尿病、高血压、代谢综合征、风湿性疾病的患者更易发生阿司匹林抵抗[11-14].Venugopal等[15]的研究表明，高C反应蛋白血症为阿司匹林抵抗的高危因素。有学者发现，阿司匹林抵抗的发生率与低密度脂蛋白浓度显着相关[16].还有学者发现，运动也可影响阿司匹林对血小板的作用。Gulmez等[17]研究发现阿司匹林不能抑制约20%的患者运动诱导的血小板聚集。这些因

7、素常作为合并因素，增加血管事件发生风险。　　3.5药物基因学　　阿司匹林的药物作用与多种蛋白相关，如代谢酶、转运蛋白以及作用靶位等。目前关于阿司匹林抵抗与基因多态性的关系研究较少且意见不一致，主要集中于以下几方面的基因多态性：（1）血栓素激活途径中COX-1的基因，包括A842G、C22T、C50T、G128A、C644A、C714A等；（2）5-二磷酸腺苷受体P2Y1的基因，包括G893A、A1622G;（3）胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A基因；（4）GPⅡb/GPⅢa激活途径中编码血

8、小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2（PLAl/PLA2）基因。XU等[18]发现阿司匹林抵抗可能与COX-2的G765C基因多态性有关。Al-Azzam等[19]发现相当大一部分约旦人的阿司匹林抗血小板作用可能与GPⅠbaC-5T多态性有关。有研究[20