宫颈癌与hpv-课件.ppt

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1、子宫颈癌与HPV感染宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，2008年全球宫颈癌新发病例529800，死亡275100，其中86%在发展中国家。宫颈癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康问题。子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手中国宫颈癌发病率新发病例130，000/年占世界新发病例的28%宫颈癌死亡病例20，000–30，000/年宫颈癌发病有明显年轻化趋势Inthelate70’swasabletoisolateHPV16inaround50%ofallCervicalCancerBiopsymaterial2009目前已知，99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（HPV）感染，

2、其中超过70%的病例为HPV16和18型感染。只有持续的HPV感染（PersistenceofHPV）才会发生CIN或CCHPVinfection平均8~24月可发生CIN1、CIN2、CIN3再平均8~12年可发生浸润癌（InvasiveCervicalCancer，ICC）宫颈癌是常见HPV感染发生的偶然事件，却具有必然性。HPV感染，特别是高危型、持续性感染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，CIN）和子宫颈癌CIN1-30%CIN2-55%CIN3-65%CC-99.8%HPV16、18–RR：100-150-250HPV&CC是必然的，还是偶然的HPV≈CC只有宫颈上皮的HPV

3、持续性感染才可能诱发肿瘤形成——必然的！必要的！单纯HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主发生癌——偶然的！有条件的！HPV病毒结构HPVDNA是乳头瘤病毒基因组，为双链环状DNA，拥有8000个碱基对。HPVDNA编码六个早期开放读码边框（E1,E2,E4,E5,E6和E7）及2个晚期读码边框（L1和L2)。L1和L2蛋白构建病毒衣壳，在感染的较迟阶段表达于表皮浅层。在病毒基因组与宿主细胞基因组融合时候会脱落，导致病毒基因不完整，检测失效。病毒特点45nm-55nm、小型环状双链DNA病毒在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月表面密布壳微粒（72个），无包膜的核

4、衣壳结构，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白和L2）侵染特点常见症状引自国际病毒分类委员会官方网站HPV病毒病毒特点攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度的组织特异性基底层细胞常覆有几层分化成熟细胞，所以一般只有物理保护屏障受损时，病毒才有机会进入基底层细胞子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞，结构类似基底层细胞，且容易损伤，故容易感染HPV病毒免疫逃逸性：HPV感染一般不引起强烈的免疫反应,不伴随炎症侵染特点常见症状HPV病毒通过皮肤、粘膜表面的微小创口侵入HPV病毒HPV病毒侵染宿主细胞的过程角质层(28-56天)透明层颗粒层（14天）棘细

5、胞层（14-42天)基底层基因转录（13-19天）真皮E6/E7表达,增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移随着细胞分化,E1,/E2/E4/E5蛋白表达.E1/E2/E4涉及病毒基因组复制,E5编码转化蛋白。当被感染细胞进入分化末期，L1/L2外壳蛋白表达.新病毒随着死亡的皮肤细胞分散脱落。人乳头瘤病毒的入侵方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式1）感染早期：活动性感染游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。2）感染中期：

6、混合态：游离和整合的病毒同时存在，即活动性感染和潜伏性感染同时发生。3）长期感染：整合状态：没有完整的病毒DNA存在,于E1/E2区病毒DNA断裂或丢失,形成线状双链DNA,与宿主细胞基因组发生整合，也就是潜伏性感染。A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体B、暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化C、之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合HPV病毒侵染宿主细胞的过程（一）内涵体病毒基因组和L2的复合体释放胞吞作用病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制。然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋

7、白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播。HPV病毒侵染宿主细胞的过程（二）HPV感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解CD8Cell细胞毒性T细胞APCCD4Cell辅助T细胞BCell浆细胞抗体IL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRHPV病毒HPVL1壳蛋白吞噬细胞系统MHC=主要组织相容性复合物APC=抗原表达细胞TCR=T-细胞受体吞