第十一章__肿瘤发生的遗传基础.ppt

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1、第11章肿瘤发生的遗传基础11.1肿瘤发生的遗传现象环境和遗传因素共同作用11.1.1肿瘤发生的家族聚集现象11.1.2肿瘤发病率在种族间的差异如咽喉癌、乳腺癌症11.1.3遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性遗传性肿瘤：按常染色体显性遗传，具家族性、多发性、双侧性、早发性非遗传性肿瘤：具散发性、单发性、单侧性、晚发性*肿瘤遗传易患性（易患肿瘤的倾向）的表现：1）体内某种酶的活性异常而导致肿瘤易患性；妻子不抽烟得肺癌2）遗传免疫缺陷导致肿瘤易患性如白血病、淋巴瘤3）染色体畸变导致肿瘤易患性如21三体综合征，患急性白血病的机率

2、比正常人高15－30倍11.2肿瘤发生的遗传机理（学说）１.体细胞突变学说：致癌因子体细胞基因突变前癌细胞促癌因子作用癌细胞。这学说只注重外界因素，忽略了内部的遗传因素。2．两次突变学说：在体细胞突变学说的基础上进一步认为，需要两次或两次以上的突变才能发生恶性肿瘤，而两次突变发生的时期和阶段决定了肿瘤是否为遗传型。1）遗传性肿瘤：第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传而来，个体的体细胞是潜在的前癌细胞，再发生第二次突变就转化为癌细胞2）非遗传性肿瘤：第一次突变发生在成体细胞为前癌细胞，再发生第二次突变就转化为癌细胞癌基

3、因学说(普遍认可)：正常细胞中存在原癌基因，在内外因子的诱导下会被激活，导致细胞癌变，形成肿瘤。11.3病毒癌基因和细胞癌基因的发现鸡肉瘤细胞试验P141病毒癌基因V-onc：存在于病毒基因组中能导致正常细胞癌变的核苷酸序列（DNA或RNA）。原癌基因（细胞癌基因：C-one）:正常细胞中与病毒癌基因V-onc同源系列。病毒癌基因V-onc确实是来源于宿主细胞中的DNA，对于病毒是多余的、额外的。但对于宿主细胞是必须的因子（维持正常细胞活动），在病毒侵染时将宿主细胞的这段DNA据为已有，并发生重组，然后再次感染其他细

4、胞。11.4染色体畸变与癌基因定位某些癌基因恰好是位于容易发生畸变的染色体区段。11.4.1Ph染色体与C-ablPh染色体:慢性粒细胞白血病患者的癌细胞22号染色体与9号染色体相互易位，而变短P143。细胞癌基因C-abl原在9q34处，后转移到Ph染色体上。11.4.2BL（淋巴瘤）细胞中的染色体易位与C-mycBL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14222三种形式）处发现C-abl，后在一种逆转录病毒上发现相对应的病毒癌基因V-abl。易位到14222号染色体上的C-myc与免疫球蛋白基因相邻而被

5、激活而引起BL（淋巴瘤）。以上可知，肿瘤、染色体畸变、细胞癌基因三者之间存一定的相关性。染色体畸变可引起细胞癌基因被激活，而导致肿瘤。11.5脆性部位与肿瘤发生的关系染色体的脆性部位：是指在特定的体外培养条件下（如低叶酸、低胸苷），染色体上非随机性地在某些特异位点上表现出裂隙与断裂，这个位点就叫脆性部位。有学者认为：原癌基因就位于或靠近脆性部位，由于染色体的断裂和重排，激发了原癌基因。如BL（淋巴瘤）8q24--1422211.6癌基因的激活细胞癌变的真正原因：正常细胞中执行正常功能的原癌基因(原癌基因原本职能：

6、维持细胞正常生长增殖和分化功能，产物是正常细胞生理活动的细胞因子，若分子结构或调节区域发生变化就会被激活)被某种机制激活了，成为活化的癌基因，再经过多次激活而恶化。癌基因激活的机制：1）点突变的激活：原癌基因在某一特定位点上发生碱基替换的点突变而被激活为原癌基因，合成异常的蛋白质，引起细胞癌变。如膀胱癌，原癌基因C－Ha－ras癌基因与H－ras相比较，在外显子第12个密码子GGC（甘氨酸）→GTC（缬氨酸），使蛋白质结构改变而使原癌基因激活。2）强启动子插入激活如家禽类白细胞增多症病毒ALV感染新生雏鸡后，ALV的

7、DNA序列插入到鸡细胞的基因组的某个位点C－myc，使宿主细胞癌变，后证实ALV病毒没有癌基因，却有一个强启动子，使C－myc激活。3）染色体易位与重排激活BL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14222三种形式）4）癌基因扩增激活在急性粒细胞白血病和结肠癌细胞中发现，C－myc基因扩增可高达140倍。11.7多步致癌多步致癌假说：细胞癌变往往要多个癌基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌基因激活。1.癌基因激活途径有两种形式：量变模式：癌基因激活中只有数量的变化而没有质的改变（与肿瘤发

8、生相关的蛋白质过量）。包括强启动子的插入和DNA的扩增质变模式：癌基因激活中涉及了质变（产生异常的癌蛋白），包括基因突变和基因重组。2.病毒基因的整合3．抑癌基因的突变或缺失抑癌（显性）与致癌（隐性）是一对相对性状，在正常细胞中，抑癌基因与致癌基因对细胞生长分化起调控作用，但当细胞的基因纯合或基因缺失时，造成细胞癌变。11.9肿瘤转移基因和转移