影响药物吸收、生物利用度和生物等效性的因素

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1、影响药物吸收、生物利用度和生物等效性的因素孙笃新（DuxinSun),Ph.D.DepartmentofPharmaceuticalSciencesCollegeofPharmacyTheUniversityofMichiganAnnArbor,MI48109Tel:7346158740duxins@umich.edu目录–四个主要（一类）影响因素•通透性•溶解度•溶出度•剂量–两个二类影响因素•生理因素•剂型制剂，溶解，吸收，生物利用度与生物等效性固体制剂液体制剂体外溶解胃胃排空胃排空肠吸收肠吸收肠道=结肠吸收结肠吸收结肠=LawrenceYu药物的吸收与生物利用度/生物等

2、效性24%F=8.5%59%76%影响药物吸收和BA/BE的四个主要因素•1.渗透性–膜的生理特性•2A.溶解性–药物分子的物理化学性质•2B.溶出性–剂型的可变性•2C.剂量1.通透性口服药物的吸收过程1.1.被动扩散通透性O2CO2N2•不同的分子有不同的Benzene人工脂双层膜通透性H2OUreaglycerolGlucosesucroseH+,Na+,K+,Ca2+,Mg2+,Cl-,HCO3-脂双层膜用于被动扩散的Fick’s第一定律GIdMC1C2JDAdthBLOODCC12KCCdrCdC1KCKCDKJDdr

3、CCdrChh2CrhJ=fluxD=diffusioncoefficient(diffusivity,cm2)A=surfacearea(cm2)C=conc.@membranewallatdonorsidedC=conc@membraneatbloodside(mol/l)rM=drugmass(g,mol)t=time(s)h=membranethickness(cm)K=partitioncoefficientFick’s第一定律atSinkCondition•ifsinkconditionsholdinthereceivercompartmentthen

4、Cr0.dMDKACdPACddth被动扩散的通透性定义渗透系数(P):DKPh通透系数(P):cm/second扩散系数(D):cm2/second分配系数(K):nounit膜的厚度(h):cm影响被动扩散通透性的因素(P)•P可以通过实验测定•P是独立于C,A,和dm/dt参数之外的参数•P随着D,K,andh的变化而变化–膜的特性•组成(跟D有关)•厚度(h)–药物特性•亲脂性(决定于K)•分子量(决定于D)1.2.主动转运药物流量酶:v=V.C/(K+C)maxm转运:J=J.C/(K+C)mmJ:药物流量(mg/second)Jm:最大药物流量C:药物浓度

5、(mg/ml)Km:药物对转运蛋白的亲和力(mg/ml)主动转运吸收的机制（肠道）•上皮细胞具有两极性–顶模–基底膜•溶质的定向转运–SGLT1:依赖钠,主动转运,不依赖浓度梯度提供能量转运SGLT1–GLUT2andGLUT5:不依赖纳,依赖浓度梯度提供能量转运GLUT5GLUT2主动转运药物吸收流量(J)–低浓度,•C<>K,J=Jmm•零级动力学方式吸收:•浓度依赖性和剂量依赖性吸收(饱和性)•非线性药代动力学(PK)–药物通量将竞争性的被其他药物基质所

6、抑制主动和被动转运的药物流量（低浓度、高浓度）10.9被动0.80.70.6饱和0.5主动0.40.3Initialtransporterrate(J)0.20.10低高药物浓度主动转运的通透性P=J/C=J/(K+C)mm主动和被动转运的通透率（低浓度、高浓度）9.18.1Pm=0forveryhydrophilicdrug7.1J/K+Pmmm6.15.14.1Active+passivePermeability3.1Pmpassive2.11.10.1低高药物浓度1.3.细胞间隙通透性被动转运、主动转运及细胞间隙吸收药物的膜通透性•J=PmC+[Jm/(Km+C)]C+

7、V0(1-σ)C•P=J/C=KD/h+[J/(km+C)]+V0(1-σ)–K:分配系数–D:扩散系数–H:膜厚度–Jm:最大流量–Km:转运蛋白的亲和性–V:细胞间隙的流速0–σ:反射系数，取决于分子大小和分子电荷.1.4.哪种转运机制在药物吸收中起主要作用?•膜吸收包括：主动、被动和细胞间隙转运–最快的转运在药物吸收中起主要作用–亲脂性化合物(被动扩散)–转运蛋白底物(主动转运)–小分子化合物，分子量<300-1000(细胞间隙)1.6.总结:影响药物通透性的因素•被动扩散通透–分配系数(K)–扩