海洛因成瘾的遗传学与表观遗传学研究进展

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1、中国药物依赖性杂志(ChinJDmgDepend)2014．23(1)：5—13·5·[综述]海洛因成瘾的遗传学与表观遗传学研究进展木徐旭婷h’张富强刘惠芬杨澍均’周文华'一段世伟’一一(宁波大学医学院，浙江省病理生理学技术研究重点实验室，宁波，315211)(宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波，315010)1海洛因成瘾与成瘾医学的概述海洛因对身体危害极大，可破坏机体的免疫功能，损海洛因是常见的阿片类物质，化学名是二乙酰害脑]、心[、肺引、肝、等多种主要脏器。吗啡。海洛因是典型的传统毒品，具有极强的成瘾滥用过程中的交叉感染J

2、，是全球艾滋病和肝炎等性。目前全球海洛因依赖问题形势严峻。世界卫生传染病迅猛传播的主要原因之一。海洛因戒断可引组织最新发布的((2013年世界毒品报告》显示，阿片起神经系统内分泌改变，逐渐引发海洛因成瘾者的类药物是仅次于大麻的全球使用量第二大的毒攻击性增强等人格改变【9J。品⋯。我国毒品滥用情况也不容乐观，国家禁毒委员会2013年报告所登记在册的吸毒人数已有209．8万(见图1)，其中海洛因滥用者比例约60．6％。我国海洛因依赖及成瘾的形势已经非常严峻。l,a00,o00图2海洛因成瘾的生理危害图1历年全国登记在册的吸毒人数海

3、洛因具有神经系统毒性，可诱发突触、递质、海洛因成瘾可导致中枢神经适应性或可塑性改神经元细胞等结构或数量的改变。另外，在海洛因变，并继而诱发一种慢性、复发性的脑部疾病。成瘾医学的研究中发现，海洛因对不同个体的影响长期海洛因滥用者会产生不可控制的强烈用药渴求差别很大，特别是海洛因成瘾的治疗也存在差异，这及觅药行为。这种成瘾依赖十分容易产生耐药性，种差异的产生极有可能受到遗传和环境的双重影并会快速导致吸食量加大。如图2所示，长期使用响。神经分子生物学研究中着重对奖赏环路的研’国家自然科学基金(31100919、81171257、81

4、371469)；浙江究，而多巴胺又是整个奖赏机制最为核心的物质。省自然科学基金(LR13H020003)；宁波市科技局／农业与在近几年的研究中，发现多巴胺有关的一系列海洛社会发展攻关项目(2012C50032)；宁波大学王宽诚幸福基因成瘾相关的基因多态位点，包括有DRD2金资助项目TaqlA-l、DRD4启动子区域的一521C／T¨和DBH‘‘E—mail：5xxt1843@163．corn1021C／T【l等。此外，对奖赏环路其他分子对应的⋯通讯作者：E—mail：whzhou@vip．163．eom相关基因进行病例对照研究

5、中，也发现了不少关联Tel：86—0574—87609588性的位点，其中有OPRM1A118G¨、COMT⋯‘通讯作者：E—mail：duanshiwei@nbu．edu．cnVal158Met【】引Tel：86—0574—87609950。成瘾医学中另一个重要的问题就是·6·中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2014，23(1)：5—13环境因素影响，表观遗传学包括了精神类疾病的药研究，着重于基因和疾病之间的联系，在转化医学上物本身使用对DNA影响的研究¨，还有处理外界逐渐凸显出优势。依赖于已有的功能性研

6、究成果，刺激过程中短期或长期适应性改变所带来的“神经锁定了多巴胺神经递质系统、5一HT系统、单胺类神类基因”的调控改变¨。这对于全面了解大脑的生经递质代谢途径和阿片受体等一系列候选基因，同理病理改变，了解成瘾机制以及神经细胞的表观基时全基因组关联分析也发现了大量候选基因。因组和转录组的调节具有积极意义。3．1多巴胺系统相关基因多巴胺是一种十分重要的神经递质，其受体大2海洛因成瘾相关的双生子研究致可以分为两大类：(1)多巴胺受体1(DRD1)和5作为传统遗传学的经典研究方法，双生子研究(DRD5)；(2)多巴胺受体2(DRD2)

7、、3(DRD3)和4有着独特的优势。双生子类型分为同卵和异卵两(DRD4)。尸检海洛因吸食者的脑部，发现纹状体种。同卵双生子由于遗传物质大致相同，对于考虑中多巴胺水平没有改变，但伏隔核中的多巴胺水平不同环境对表型影响的研究十分有利；而异卵双生及其代谢产物显著下降。通过测量大脑化学物子成长在同一环境，可用于不同基因型的表型效应质和正电子发射断层扫描(PET)集成已知的神经化的研究。比较同卵和异卵双生子之间疾病发生情学系统来评价这些物质或系统在介导成瘾相关的共况，可估计遗传因素对疾病发生发展中的作用。同通路中的作用，发现多巴胺功能

8、障碍在药物依赖Tsuang等最先研究3372对双生子，比较他们的药物人群最常见引。多巴胺系统在神经类疾病中研究滥用情况，发现海洛因成瘾具有较大的遗传倾较多，作为“奖赏通路”的中脑边缘多巴胺系统，对向-I。现在毒品的种类也越来越多，成瘾机制各有于药物成瘾最为关键。不同，其中遗传