穿透血脑屏障的抗癌药物靶向治疗_药物的化学修饰或纳米粒方法

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1、万方数据·136·JournalofInternationalPharmaceuticalResearch2009Apt；36(2)穿透血脑屏障的抗癌药物靶向治疗：药物的化学修饰或纳米粒方法杨纺1”，杜丽娜1，金义光1’2(1．军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850；2．河南大学药学院，河南开封475004)摘要：治疗中枢神经系统(CNS)疾病药物研发的最大难点是如何使药物通过静脉注射后经血液循环穿透血脑屏障(BBB)分布到CNS。目前，BBB靶向技术的研发非常活跃，其中重要的方法是进行药物

2、分子化学修饰或将药物装载于纳米粒以穿越BBB。本文综述了通过药物的功能性化学修饰、药物载体系统和BBB内源转运子方法实现上述目标。关键词：药物释放系统；抗肿瘤药；纳米粒子；化学修饰中图分类号：R943．42；R916．1文献标识码：A文章编号：1674-0440(2009)02-0136-04如果药物分子不能有效到达预期靶标部位，就会造成药物在靶部位量不足。这种情况一直出现在脑部肿瘤治疗中。为有效治疗中枢神经系统(CNS)肿瘤，就必须将治疗药物转运通过脑部特定血管，即血脑屏障(BBB)，但这极具挑战性。为

3、此需要明确脑血管系统在肿瘤发展过程中的特性，发展生物技术用以靶向生物标记物的多药给药系统的开发，并考虑避免产生耐药性。目前采用的绝大多数肿瘤治疗方法基本是利用肿瘤细胞增殖速度比正常细胞快的机制。大部分实体瘤的血管具有独特的特征和缺陷，如血管丰富、血管结构存在缺陷、血管通透性强，这些特点都可用于传递药物。本文综述了药物化学修饰和纳米粒穿透BBB的研究，以阐明一种理想传递系统的化学、生物物理和生物学特征。1血脑屏障和脑肿瘤的治疗BBB是由血管内皮细胞构成的系统，主要特征是血管内皮细胞紧密连接。它由控制和限制分

4、子到达大脑的酶、受体、转运子和多药耐药通路(MDR)的外排泵等组成(图1)。外排泵通过细胞旁通道或跨细胞通道控制并限制药物分子进人大脑。由于脑内血管密度很高，所以一旦药物分子穿透BBB，就会迅速分布到整个脑组织。某些脂溶性分子可通过被动扩散自由地从血液到达大脑间质，而离子型分收稿日期：2008-01—15作者简介：杨纺，女，在读硕士研究生，研究方向：药物新剂型与新技术，Tel：010-66931220，E—mail：yangfan9860218@163．COIll子却不能。对药物进行化学修饰可增加其脂溶性

5、从而增加药物在人体器官中的分布。穿透BBB的载体也会受BBB部位血管性质的限制，必须利用生物技术设计BBB特异靶向传递系统，包括由识别配体和增强跨细胞作用配体修饰的药物，或聚合物纳米载体。研究的关键是找到病变时BBB生物学特性的变化。药物必须在结构上类似于正常的BBB转运子底物，才能被其识别并转运。结构改造的同时保持药物的生物学活性也非常重要。脑部肿瘤包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间胶质瘤和室管膜瘤)、位于BBB外的脑膜瘤和转移病灶(主要来自肺癌、乳腺癌、恶性黑素瘤、肾癌和结足．能请非依赖型主动外排转运子：

6、溶质转运蛋白(st,L-31能量依赖型多药耐药性(MDR)2受体介导}q转运：双向性，转铁蛋白受体衄)。载体介导的从管腔侧到基底侧的转运子：葡萄糖、氨基。酸、小分子有秽瞰4胞吞作用：乙酰化低密度脂蛋白清除受体(来乍{血液)图1正常BBB毛细血管内皮结构和药物主动转运穿透BBB示意图万方数据国际药学研究杂志2009年4月第36卷第2期肠癌)。在临床应用或进行临床试验的治疗脑部肿瘤药物的化学结构和生物学特性见表1。BBB仅允许少量疏水性小分子通过，许多抗癌药物是疏水性大分子，不能自由通过BBB。表中只有伊立替

7、康(一种拓扑异构酶I抑制剂)、美法仑和替莫唑胺能够被转运通过BBB。亚硝基脲类，尤其是卡莫司汀和长春新碱，虽然是治疗恶性神经胶质瘤的一线药物，但很难通过BBB。最近，替莫唑胺化疗联合放疗成为神经胶质瘤治疗的金标准，提高了一部分患者的存活率。药物穿越BBB到达肿瘤的能力并不是预测和限制药物疗效的惟一因素，其他可能的因素包括新生成的或在治疗中产生的肿瘤细胞的耐药性等，脑部肿瘤新生血管中血流不畅也使药物在肿瘤部位达不到有效治疗浓度。2可穿透BBB并靶向脑部肿瘤的药物：化学功能性药物或纳米粒载体脑部肿瘤治疗的限制

8、性因素是药物能否穿透BBB。极少数脂溶性小分子(相对分子质量<400)可通过自由扩散穿透BBB。其他分子必须利用特表1用于临床和正处于临床试验的治疗脑部肿瘤及转移病灶的某些化疗药物万方数据JournalofInternationalPharmaceuticalResearch2009Apr；36(2)异性转运系统穿越BBB。生物靶向涉及特异标记物(靶标)的选择性表达，或是其在病变细胞上的表达水平远高于正常细胞。靶向物质可以是抗