新药药代动力学研究.ppt

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1、新药药代动力学研究中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所李燕内容提纲一.药代动力学研究内容及意义二.药代动力学基本参数及房室模型分析三.药物的吸收、分布和排泄四.药代动力学和药效动力学五.药代动力学与临床用药六.药代动力学在新药开发中的应用七.药代动力学研究原则及方法一.药代动力学研究内容及意义1.定义：机体对药物的处置(Drugmetabolismanddisposition)用数学公式定量地描述药物在体内的吸收,分布,排泄,生物转化(ADME)的动态过程。2.意义：指导新药设计,预示人体内规律，改进药物剂型,优选给药方案。3.研

2、究历史1924年—Widmark和Tandberg提出药代动力学的分室概念和开放式室模型。1937年---Teorell提出开放式二室模型二．药代动力学基本参数及房室模型分析生物半衰期（Halflife,t1/2）:药物(血浆)在体内消除半量所需的时间0.693t1/2=kel（消除速率常数）意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据二．药代动力学基本参数及房室模型分析表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,Vd)体内药量与血浆药物浓度间相

3、互关系的比例常数,即药物分布在相等于其在血浆中的浓度时所占体液的体积,不具备直接的生理意义，但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程度。A(体内药量)=Vd.C(血浆浓度)二．药代动力学基本参数及房室模型分析体内总清除率(Totalbodyclearance,TBCL)单位时间内从体内清除的表观分布容积部分,与模型无关。TBCL=代谢清除率+肾清除率(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)A(体内药量）TBCL=AUC（药时曲线面积）二．药代动力学基本参数及房室模型分析血药浓度-时间曲线下面积（AUC）血药浓度数据对时间作图，所得曲线下

4、的面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度以及其他动力学参数的计算。二.药代动力学基本参数及房室模型分析二．药代动力学基本参数及房室模型分析生物利用度（bioavailability）药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药浓度。AUCoral如静脉和口服给药剂量相同，F=X100%AUCivDiv·AUCoral如静脉和口服给药剂量不相同，F=X100%Doral·AUCiv二．药代动力学基本参数及房室模型分析平均稳态血药浓度(SteadyState,SS)在恒定给药间隔重复给

5、药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。AUCCss=τ(两次给药相隔时间)当药物全部吸收时，如τ

6、模型分析速率过程（Rateprocess）药物通过生物膜的运动，即吸收，扩散，消除的过程。一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2,与A侧或房室1的浓度成正比。药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药一级动力学特点：T1/2与剂量无关排泄代谢物的成分与剂量无关AUC与单剂量成正比尿中药物的量与单剂量的总量成正比在剂量较宽的范围内,平均稳态血浆浓度与所给剂量成正比服用单剂量后,尿排药量随AUC的改变而改变二．药代动力学基本参数及房室模型分析零级速率过程：药物从房室1到房室2的转运在任何时候为恒定且与药物浓度无关。如以

7、恒定的速度静脉滴注受酶活力限制的速率过程：药物浓度过高而出现饱和现象时（Michaelis-Menten）高浓度----零级速率过程降解酶饱和低浓度-----一级速率过程膜载体饱和特点：体内药物浓度下降不呈指数关系排除剂量的50%所需的时间随剂量的增加而增加AUC与药物吸收量不呈正比排泄物的组成受剂量剂型的影响其他药物的竞争性抑制维持剂量的增加可引起稳态浓度的几倍增加二．药代动力学基本参数及房室模型分析一室模型二室模型三室模型一室中央室外周室外周室中央室外周室一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后血药和尿药的分

8、析二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。中央室-----血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体）周边室------脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等三室模型：中央室连接两个外周室（浅表和深部）二．药代动