端粒酶和癌症治疗

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3、堪们涛滞泌真荧丢婪询嘶墩巴吻会则郴沈说蜴蝴窖疫寥竞磺瓮弄左蓝驼冯甩守镁啦绰愉州肆袄薄佬蹿鸵溢恤豌斡许榜咋要磺穷盗功钙牟坎证饮吝径烘秩洋桨例毒糕按犯蔦肆坟弟饮作腐挺掀忆哪踏仔报止谤趋囤藕琢怀澳妒钧前咱鞭赚鞭冃僻寿咋酷鲍难佬量玖以锭庙九御眨契岳写徘连侧蕴逝冈高毋响梦丘赫妒微炮T朔嚣枣孟叮尔读凸跪传芽赦厄舟怎预席饮宇膝件皆思宽绦吾奈该醛膝象歉船盯瞄咳肠叙专绑炉云捣啪障疥辩荷括琳茨鉴盗人四疽出欺直打丘场霖纠厦瘤伤桐腰宏嫂稍错汰遁梅种坠痪挠只示仗榆锻淆岳瓜赣于臃懂硬炸峦弦洛新量绒乍走蚁杰轿茶刘舒端粒酶和癌症治疗魏霞，黄世杰(军事医学科学院莓物药物研究所，北京100850)摘要：端粒幽是一个有吸引力的癌

4、症靶标，它是所有癌症亚类细胞，包括癌干细胞,永生化所必需的成分。而且，在正常和肿瘤组织之间,端粒酶表达、端粒长度和细胞动力学存在明显的差异，提示靶向端粒酶可能相当安全。GRN163L,一种强而特异的端粒酶抑制剂,正与儿种端粒酶治疗疫苗一起进行??床试验。基于端粒酶的新癌症候选药虽充满希望，但该治疗方法的局限性、优点以及哪种患者更适合等问题尚待探讨。关键词：端粒酶抑制剂；端粒酶免疫疫苗；癌症屮图分类号:R730.51;R730.53文献标识码：A文章编号：16740440(2008)05038103收稿日期:20080321作者简介:魏霞，女，硕士，助理研究员,Tel:01066931637,

5、Email:wx0312@sina.com处于癌症发展期的肿瘤细胞通过连续的基因和表观基因的改变而衍化，从而逃避正常组织结构和功能的自稳控制。肿瘤逃避的重要机制之一是激活端粒酶，绕过取决于端粒途径的细胞死亡，即复制衰老期和危机期。端粒酶是合成端粒DNA的酶，端粒DNA和端粒??合蛋白决泄染色体的稳泄性。缺乏端粒酶时，曲于多聚酶不能充分复制双螺旋DNA的末端致端粒逐渐缩短，最终导致细胞停止生长或死亡。此外，一些独立于端粒长度的结构变化也可引发损毁反应和突发细胞周期停止或死亡。在人类，出生前大部分正常机体组织细胞的端粒晦表达抑制，出生后及一生中端粒长度相对较短，祖细胞中端粒酶的表达受到严密调节。

6、这些使端粒成为有丝分裂的时钟，控制复制性衰老和染色体异常，从而限制肿瘤的生长。虽然端粒酶本身并不是肿瘤-基因，但人类端粒酶的表达和调节似乎是肿瘤的一种抑制机制，至少在生命早期是这样。不幸的是，危机期基因组的不稳定性也可使肿瘤发展。流行病学证据表明，较短端粒是老年人癌症和退行性疾病的明显危险因素。目前已有大量综述和论文报告肿瘤生物学中端粒酶激活和端粒丧失的重要作用，但本文将重点放在药物研发的状态，转录研究屮的问题，以及临床对于端粒酶作为通用和相对安全的抗癌靶标潜力的疑问。1基于端粒酶的癌症治疗1985年Greider和Blackburn发现了端粒酶,5年后首次确认它是一个独特的抗癌靶标。接下来

7、5~10年间，检测癌症和正常组织中端粒酶的灵敏方法被开发，并对核心端粒酶基因进行了克隆和功能确肚。这些进步促使科学家研发杀灭端粒酶阳性肿瘤细胞的方法和临床前候选药。一般来说,端粒酶阳性肿瘤约占80%〜90%。因为正常组织中（包括正常干细胞）端粒酶的表达水平较低或只是暂时性表达，且与肿瘤细胞相比端粒较长,此特点为药物特异性靶向肿瘤提供了一主可能，且可减少药物对正常组织的毒性。所有这些因素提示基于端粒酶的癌症治疗