胆汁淤积的药物治疗

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1、胆汁淤积的药物治疗胆汁淤积(cholestasis)系指胆汁流流入十二指肠减少或消失，临床上可岀现黄疸、瘙痒，伴血清胆红素、胆盐或碱性磷酸酶(ALP)升高的综合病征。胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻，或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。前者(肝外型胆汁淤积)系胆总管或肝内大的胆管机械性阻塞，通过手术或其它措施解除梗阻后，胆汁淤积随之消失；后两种类型在解剖上看不到梗阻存在，系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍，常统称为肝内型胆汁淤积。胆汁淤积与黄疸不同，前者系指包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞；黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍

2、，而胆汁其它成分排泌正常。一、胆汁生成的细胞和分子机制(一)肝细胞结构肝细胞是胆汁生成的主要來源。按形态学和功能不同，可将肝细胞膜分为三部分：①窦膜：又称基膜，系指面向Disse腔的肝细胞膜，主要担负物质转运功能。血浆成分可穿过窦膜进入肝细胞内；相反，肝细胞肝细胞制造的物质如白蛋白、脂蛋白和凝血因子等也可穿过此膜进入血循环;②侧膜：为相邻肝细胞之间的细胞膜。近毛细胆管处有紧密连接(tightjunction),其主要作用是阻止胆汁成分反流入血液；③毛细胆管膜：即毛细胆管壁，主耍参与物质的转运。(二)胆汁成分与血浆相比，胆汁为一等渗的液体溶液，其固体成分&t;5%。胆汁中大多数电解质浓

3、度与血浆相仿，但有机阴离子和阳离子浓度明显高于血浆。胆汁主耍有机成分包括胆盐、胆红素、还原型谷胱甘肽(GSH)及其结合物、氧化型谷胱甘肽(GSSG)等。其它成分包括胆固醇、磷脂、白蛋白、IgA、重金属(铜、铁、锌、猛)、维生素、激素、多肽和氨基酸、磷酸酶等。一些药物也通过胆汁排泄。(一)肝细胞膜转运器肝细胞窦膜和毛细胆管膜分布许多转运蛋白，主要行使以下三种功能:①从肝窦血液中摄取物质；②细胞内转运；③毛细胆管排泌。1.窦膜转运器(1)钠■牛磺胆汁酸共转运多肽(NTCP)：仅在肝细胞窦膜上表达，为钠依赖性转运器，其能量来源为窦膜上Na+・K+・ATP酶所维持的穿膜钠梯度，负责大多数结合

4、胆盐的摄取。(2)有机阴离子转运多肽(OATP)：为钠非依赖性转运器，摄取底物较广泛，包括胆盐、胆红素、BSP、大的阳离子(如类固醇)等。⑶有机阳离子转运器(0CT1)：可摄取胆碱等有机阳离子。2•毛细胆管膜转运器主要包括毛细胆管多特异性有机阴离子转运器(cMOAT)、多重耐药蛋白(MDR)、GSH转运器、和毛细胆管胆盐转运器(cBST)等，对胆汁生成及其成分组成起重要作用。cMOAT是毛细胆管膜上主要转运蛋口，可将胆盐、胆红素、GSH、GSSG、重金属、抗生素等从肝细胞转运至胆汁。mrp2可能为cMOAT的大鼠同源体，仅在毛细胆管膜表达。MDR1主要转运疏水化合物，如糖脂、类固醇激

5、素、疏水多肽、毒素和代谢产物等，但不转运胆盐。MDR3仅转运磷脂。(一)胆汁流形成肝细胞为极性细胞，很多物质自肝细胞窦膜摄取，在细胞内经多种途径转运至毛细胆管膜而排泌于胆汁。根据胆汁生成的机制，胆汁流可分为胆盐依赖性胆汁流(bilesalt-dependentbileflow,BSDF)和胆盐非依赖性胆汁流(bilesalt-independentbileflow,BSIF)两种类型。此外，胆管上皮细胞也可分泌富含碳酸氢盐溶液，参与生成胆汁。BSDF是胆汁酸主动转运的结果，包括胆汁酸的摄取、细胞内转运和毛细胆管分泌。胆汁酸的摄取由肝细胞窦膜上的转运蛋口NTCP和OATP介导。BSIF

6、主耍由肝细胞分泌GSH及其结合物所致。平均而言，人24小时可生成胆汁620ml,其中BSDF和BSIF分别约为240ml和230ml,胆管上皮胆汁约150mlo二、病因(一)肝细胞性胆汁淤积1.病毒性肝炎急性甲型、戊型、乙型、丙型病毒性肝炎均可出现胆汁淤积。慢性乙型肝炎也常有胆淤表现，而慢性丙型肝炎少见。2.肝硬化晩期肝硬化常伴有胆汁淤积，预后较差。3•酒精性肝病多见于酒精性肝炎。4.药物性胆汁淤积可分为单纯型、炎症型两型。药物性胆汁淤积除黄疸、血清ALP和转氨酶升高外，可伴有发热、嗜酸性粒细胞增多、皮疹等。4.细菌感染多见于革兰阴性杆菌感染，与内毒素血症有关，结合胆红素、ALP升高

7、，无瘙痒。5.手术后胆汁淤积系指手术后早期发生的黄疸，多于腹部、心脏等手术后2~4天岀现，3V0天达高峰，然后迅速消退。可能与输血、感染、休克或缺氧等综合因素有关，对预后影响不大。6.肝移植术后肝内胆汁淤积与术后感染、免疫抑制剂等药物损伤、急慢性排异反应等有关，有时需再移植。7.妊娠性胆汁淤积与遗传有关。多发生于妊娠后期，分娩或终止妊娠4周内消失，再次妊娠可复发，预后大多良好，但可引起胎儿发育迟缓、胎儿窘迫、早产等。9•全胃肠外营养(TPN)常于TPN2~