(USP1092)溶出度试验的开发和验证中文

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1、前言目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。本指导原则的基本框架如下：1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1滤膜相容性研究（PerformingFilterC

2、ompatibility）1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法）2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计2.4.1取样时间点2.4.2观察2.4.3取样2.4.4清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1

3、专属性/安慰剂的干扰5.2线性和范围5.3准确度/回收率5.4精密度试验5.4.1重复性试验5.4.2中间精密度试验5.4.3重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.接受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释6.5.1普通速释制剂6.5.2缓释制剂6.5.3控释制剂7.参考文献1.前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估）在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。1.1滤膜相容性研究在获得

4、准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未溶解的药物颗粒会继续溶解并改变试验结果，因此，如果取样管中没有过滤器，必须对溶出度样品立即过滤。过滤同时也可去除可能干扰测定的不溶性辅料。选择适当的过滤材料是非常重要的，和应该完成的，并且最好在早期的溶出开发过程中用实验进行确定。在选择滤膜中重要考虑是滤膜的材料，型号和孔径大小。过滤器的选择是根据评价过程中溶出程序开发的早期阶段，在后期试验中可能需要重新考虑，比如药品或成分的变化以及辅料质量的变化（

5、微晶纤维素粒径的改变）。用于溶解试验的过滤器有管路过滤器，过滤盘或frits，滤头，或针头式过滤器。过滤材料必须与介质和药物兼容。一般的孔径范围从0.20到70μm，如果需要其他孔径的过滤器同样可以使用。如果原料药的粒度很小（例如，微分化颗粒或纳米颗粒），找到一个过滤器孔径滤除这些小颗粒滤膜至今还具有挑战性。过滤可能发生对药物的吸附，并需要进行评估。过滤材料将与溶解介质相互作用，影响单个溶质的回收率，必须通过具体案例进行考虑。不同的过滤材料具有不同的药物结合特性。滤膜对药物的吸附率依赖于药物浓度。因此，吸附性应在预期浓度范围内不同浓度样品溶液进行

6、评估。由于药物吸附是可饱和的，弃去一定体积的初滤液收集随后的续滤液，以达到接近原来的溶液浓度的样品也是可取的。通常选择适合的过滤材料，最大限度地减少滤膜吸附干扰，润湿滤膜对减少吸附也是必要的。此外，从过滤器滤下的溶出物不干扰检测也是非常重要的，一般可以通过溶出介质过滤前后进行比较得知，滤膜是否干扰样品的测定。根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。使用正确的滤膜孔径将提高溶液的通过率和回收率，并减少滤膜堵塞。使用大孔径滤膜过滤小体积溶液，可以导致样品溶液损失量过大而收集不到所用样品量；使用小孔径滤膜过滤，需要更高的压力和较长的

7、时间，并且溶液滤膜迅速堵塞。用于USP装置4的过滤器使用时需要特别注意，因为他们使用在流中（应该是自动取样器中的过滤装置），不溶颗粒沉积在过滤器，创造流动的阻力。在自动化系统的情况下，对滤膜材料和孔径大小的过滤器的选择可以用类似的方式来手动过滤。流通过滤器的流量和堵塞可能自动化系统中是关键的。通过试验比较过滤和未过滤的标准和样品溶液差别，验证该滤波器是适当。这是通过首先制备一个合适的标准溶液和样品溶液。例如，准备在烧杯中一个典型溶解的样品，大力用磁力搅拌器搅拌使药物溶解完全。对于标准溶液，比较过滤溶液（弃去的适当体积后）和未过滤的溶液品的结果；样

8、品溶液，比较过滤样品（弃去适当体积后）和离心分离，过滤解决方案。1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定在选择合适的溶出介质的过程中