临床药物代谢动力学与药效学

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1、临床药物代谢动力学与药效学河北医科大学第四医院临床药理教研室杜文力药代动力学概述药物代谢动力学一般简称为药代动力学（pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用于药物的一门科学，主要是研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，研究这些动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及机体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的影响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计及数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质量控制，特别是临床合理用药具有重要的实用价值。药代动力学概述临床意义：它研究各种临床条件对药

2、物处置的影响；计算及预测血药水平；制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。研究领域：生物等效性和生物利用度，药物的系统药代动力学，影响药物体内过程的疾病，药物相互作用，药物浓度监测，健康人中影响药物体内过程的因素，药代动力学的种族差异等。对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有效性和安全性以及评估药物相互作用均具有重要意义。药物的体内过程药物的体内过程包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄。一、吸收：指药物未经化学变化而进入血液的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮肤、粘膜、肺等。1、消化道吸收主要有口腔、胃、小肠、直肠。影响消化道吸收的主要因素有药

3、物、剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应、药物相互作用等。药物的体内过程2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤用药主要是发挥局部作用。4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气体麻醉药。药物的体内过程二、分布：药物进入血液后通过各种生理屏障向不同部位转运。影响因素：灌注速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合。有些药物与血管外组织蛋白的结合也明显影响药物的分布。药物的分布是

4、可逆的，如药物可排入胆汁，储存于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收入血液，这个过程称之为肝肠循环。药物的体内过程三、生物转化(代谢)：指药物在体内发生的化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的结果：1）成为无活性物质；2）使无活性药物变为有活性的代谢产物；3）转化为其它活性物质；4）产生有毒物质。药物的体内过程与代谢有关的重要酶系有：1、微粒体混合功能氧化酶系统：包括黄素蛋白、血红素蛋白和磷脂酰胆碱。2、非微粒体酶系（特异性代谢酶）影响药物代谢的因素：1）遗传因素：快、慢乙酰化型；2）药酶的诱导和抑制；3）肝血流量的改变；4）其它：年龄、环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。药物的体内过

5、程四、排泄：机体对药物的排泄与内源物质的排泄方式基本相同。主要排泄器官是肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺，其中最重要的是肾和肝胆排泄。影响因素有尿液的pH、肝肠循环等。消除：包括代谢和排泄处置：发生于吸收之后的另一体内过程，包括分布和消除。药代动力学基本概念1、速率过程与速率常数：速率过程又称动力学过程，大多数药物的吸收、分布、清除都是以被动扩散方式转运的，符合或近似符合浓差扩散原理，即机体某部位中的药物量越大，则药物从该部位去处的速度越快，符合一级速率过程。dc/dt=-kt，K称为一级速率常数。典型药物有抗生素类、磺胺类、地高辛、利多卡因、茶碱等。有些药物的消除速率在任何时间都是恒定

6、的，称为零级动力学过程，dc/dt=-k0k0称为零级消除速率常数。典型药物是乙醇。药代动力学基本概念2、半衰期（half-life,t1/2）：指药物从体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需时间。t1/2=0.693/K反映药物从体内消除快慢的指标,是制定给药方案的重要依据。一次给药后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64t1/2各体内剩1%。药代动力学基本概念3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。F=AUCiv×100%影响F的因素:1)吸收前的药物降解;2)吸收后的首过代谢研究F的目的:1)评价仿制药品的生物等效性;2)考虑食物对于药品吸收的影

7、响;3)考察某一药物对另一药物吸收的影响;4)考察不同生理、病理状态对药物吸收的影响；5)评价药物的首过效应。药代动力学基本概念4、表观分布容积（Vd）：人体并非同质单元，药物在各组织中的浓度各不相同，表观分布容积是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物浓度按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间。它的意义在于利用它可对药物在体内分布情况作出推测，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。一般Vd=5L药物主要分布循环系