X射线衍射在药学中的应用

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1、X-射线晶体学在医药学中的应用X-射线晶体学在医药学中的应用1微量化合物或全未知化合物的分子结构测定2以共晶方式存在的混合物分子结构测定3绝对构型测定4构象分析5氢键、盐键、配位键等的计算与分子排列规律6原料药中溶剂分子的确定7生物大分子结构分析8为计算机辅助药物分子设计提供起始三维结构数据。1微量化合物或全未知化合物的分子结构测定随着分离、提取等分析技术的飞速发展,从天然产物中可获得低含量的化合物,单晶X射线衍射分析只需要一颗单晶体(约1/4～1/6mg量),就可直接使用单晶X射线分析技术独立完成所需的化合物的全部结构测定工作,而一般不再需要借助其它谱学(NMR、MS等)信息。2以共

2、晶方式存在的混合物分子结构测定共晶在固体药物样品中是常见的现象,最简单的例子是药物分子与溶剂或结晶水分子以共晶方式存在。共晶分子结构可以由异构体形成,也可以由不同结构分子形成。在药物研究中确切地了解共晶样品的组成成分,以及它们实际存在的比例是至关重要的。单晶X射线衍射分析技术对药物中的共晶样品可以给出准确、定量的分析结果。Chemical&PharmaceuticalBulletin(2008),56(4),439-442.DifferentconfigurationDifferentStructure3分子绝对构型的测定如无特别说明，单晶X射线分析给出的是分子的相对构型。应用单晶X射

3、线分析方法可获得药物分子的绝对构型。测定药物分子绝对构型常用的方法有以下几种。应用反常散射法测定分子绝对构型:利用分子中所含原子(特别是重原子)的X射线反常散射(色散)效应,可以准确地测定分子构型。PrincipleofX-rayanomalousdispersionmethod反常散射法测定天然产物绝对构型的原理正常条件下结构因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj+kyj+lzj)]（f为原子散射因子）当原子上的电子被看成自由电子时，对X-射线的散射因子为f0，散射波与入射波的相角差为固定值。当分子中只有轻原子时，原子上的电子可被看成自由电子，衍射点的分布遵守Friedel’

4、s定律，即Ihkl=I-h-k-l,hkl=-h-k-l,Fhkl2=F-h-k-l2Fhkl为结构因子；“Ihkl”为衍射强度.反常散射不同原子对电子的束缚能力不同，重原子对电子的束缚能力强，导致了其对X-射线的散射能力与自由电子有所不同，散射相角也发生一定漂移，称为反常散射。在重原子存在的条件下Ihkl≠I-h-k-l,hkl≠-h-k-l,Fhkl2≠F-h-k-l2Fhkl2=(1-x)Fhkl2+xF-h-k-l2式中x即为绝对构型因子(Flackparameter);当x趋近于0时，式中右边第二项趋近于0，此时所得的分子模型即为化合物的绝

5、对构型；当x趋近于1时，式中右边第一项趋近于0，此时所得的分子模型即为化合物绝对构型的反型。Cu靶辐射的反常散射能力强，而Mo靶辐射的反常散射能力弱测定绝对构型因子即可获得分子的绝对构型单晶X-射线衍射测定天然产物绝对构型的应用方法当分子中含有重原子时（原子序数大于硅原子）采用Cuk或Mok辐射，均可获得具有显著意义的绝对构型因子，从而可判断分子的决对构型，例如：cycloartan-3,29-diol-23-one3,29-disodiumsulfateJiang,R.W.;etal.J.Nat.Prod.2008,71,1616-1619.Flackparameter0.05(

6、3)(3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)当分子中不含重原子时1)大多数天然产物分子由碳、氢、氮、氧组成，不含重原子，采用反常散射能力较强的Cuk辐射（可将氮、氧看成较重原子），对于大部分结构，仍然可以计算出正确的绝对构型，例如:19-norbufenolideATianetal.Chem.AEur.J.2010,16,10989-10993.2)与已知构型分子如酒石酸、枸橼酸共结晶橘櫞酸托瑞米芬Jiang,etal.ZhongguoYaowuHuaxueZazhi.1999,9,32-35.Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,P.P.H.

7、;Mak,T.C.W.J.Nat.Prod.2001,64,1266-1272.3）利用分子中已确认的局部构型信息确定分子绝对构型4)向天然产物中引入已知构型片段(S)-2-methoxy-2-(1-naphthyl)propionicesterofPF1140Fujita,etal.J.Antibiot.2005,58(6):425–427.5）引入重原子向天然产物中引入重原子，常用的方法有形成生物碱的盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘酸盐，或进行对溴苯