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1、人类短串联重复序列(STR)的研究进展短串联重复序列(Shorttandemrepeat,STR)又称微卫星DNA，STR是一种可遗传的不稳定的并且具有高度多态性的短的核苷酸重复序列.STR多态性具有种类多,分布广,高度多态性等特点,并按孟德尔遗传规律[1]在人群中世代相传.通过对STR多态性的认识,极大地推动了人类基因组的研究.这种多态性标志已广泛用于构建人类遗传连锁图谱、基因定位、遗传病诊断、肿瘤细胞染色体分离与重组以及亲子鉴定等法医学检查.DNA遗传标记的多态性研究发展按时间顺序可分为三代[4
2、]。第1代遗传标记:限制性片段长度多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)是Wyman和White于1980年偶然发现的,人类14号染色体上存在DNA片段长度有变化的区域,这些区域的结构特点是DNA由一段序列串联重复、首尾相接而成。重复次数可在几次至数百上千次之间变化。DNA重复单位长度在数bp至数十bp之间,组成串联重复的DNA是小卫星DNA。第2代遗传标记:短串联重复序列是由Holly等发现的重复单位的长度只有2～6bp、重复次数一般在数次至
3、几十次之间的串联重复DNA序列,即微卫星DNA。微卫星DNA的等位基因片段的长度一般在400bp以下,故又称为短串联重复序列(STR)。第3代遗传标记:单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)是单个碱基的置换、插入或缺失而形成的,是美国MIT提出的新一代多态性标记系统[5],近年来成为多种研究的焦点。虽然SNP的多态性位点是最多的,能比STR提供更全面的基因信息,但是STR还是以其独特的优点保存下来,仍被广泛的研究。1.1STR的构成STR的核心序列为2～7
4、bp,呈串联重复排列.重复次数10～60次左右,其总长度常小于400bp.常见的有一、二、三、四核苷酸重复序列,约占真核生物基因组的5%.人类基因组的STR单核苷酸重复以polyA,polyT多见,双核苷酸重复以(CA)n,(GT)n,(AA)n,(GG)n常见,(GC/CG)少见,其原因是由于3′端为G的C(即CPG)易于甲基化.三核苷酸重复以(CXG)n类型常见,由于三核苷酸具有高度多态性,常用作DNA的标记物.每个特定位点的STR均由两部分构成:中间的核心区和外围的侧翼区.核心区含有一个以上称
5、为“重复”的短序列,一般该重复单位的碱基对数目不变,而串联在一起的重复单位数目是随机改变的,如果用一种不切重复单位的限制性内切酶把DNA分子切割成限制性片段,该限制性片段中位于核心区的外围即是侧翼区.人群中不同个体可表现为侧翼区相同而串联重复单位的数目不同;也可为相同数目的重复单位,但侧翼区大小不同,或者两者均不同.通过对那些非STR位点的DNA限制性片段长度多态性(Restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)研究表明,每个位点的RFLP仅能检测到1个或数个
6、等位基因.因此可以推论,STR位点的侧翼区变异数也仅有少数几个.这样,人群中该特定STR位点的等位基因差异,主要应来自不同数目的串联重复[2，3]。1.2STR的分布据GeneBank等数据库资料统计,人类23对染色体上至少分布着7901个STR位点,每对染色体的STR位点分别超过100个,其中1、2号染色体的位点均超过600个,性染色体上的已知位点数在264个以上,现有的STR位点覆盖长度达4000cM,平均间距0.7cM。随着人们对STR的进一步研究,其数目还会不断增加。1.3STR的种属特异性
7、与多种基因座的指纹图不同,大多数STR具有人的种属特异性,至少是具有灵长类的种属特异性。1995年有学者[6]调查了9个STR的人种属特异性,结果在被调查的23种动物中,FES/FPS基因座没有扩增产物,而CSF1PO、TOX、TH01、HPRTB、vWA、F13A01等基因座则在灵长类有扩增产物,但是这些扩增产物的长度均位于这些基因座的STR的等位基因Ladder范围之外。此后对更多STR基因座的调查也得到了相似的结论。1.4STR产生的可能机制目前认为链滑动错配是短串联重复序列突变的主要机制。在
8、DNA合成过程中,一条单链DNA可以发生一过性的脱位,生成一个中间性的结构后,再与另一DNA单链错配,形成链滑动错配,继续DNA的复制和修复。滑动错配可以造成缺失、插入或碱基替换。在STR中,一条DNA单链可以向后折叠后再与另一条单链复性,在复性的位置形成环状突出,DNA修复酶可以将环状突出全部或部分切除,造成缺失。另一方面,也可以在无突出链相对突出的位置形成一个缺口,再由聚合酶填补此缺口,DNA重复的数目增加,造成插入突变。STR长度上的差异一般是重复单位的整数。复
