第三章基于生物活性肽的药物设计

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1、第三章基于生物活性肽的药物设计药物设计学1.掌握类肽的基本概念、设计原理和方法。2.熟悉类肽在药物设计中的应用。3.了解某些重要内源性生物活性肽的结构和功能。【学习要求】内源性生物活性肽是生物体中存在的一类重要的生理活性物质。在生物体中能与相应的受体结合，引发特异性的生物学反应，参与一系列重要的生理调节过程。许多内源性生物活性肽已经被分离和结构鉴定。药物化学家应用它们作为药物发现的先导物，经过结构修饰和改造，得到了许多生物活性肽的结构类似物，被称之为类肽（peptidomimetics）、肽模拟物、肽拟似物或拟肽，可用于各种疾病的预防和治疗。类肽的设计与合成已成为新药发现的重要途径之一

2、。第一节肽类化合物的结构与功能一、肽类化合物的结构与功能肽键的二面角ω、φ和ψ由Cα-C1-N-Cα构成的肽键基本为一平面，为180°±10°，呈反式构象存在，角度用ω表示。由C1-N-Cα-C1形成的两面角用φ表征。由N-Cα-C1-N形成的两面角为ψ。二、机体中某些重要的内源性生物活性肽1.P物质（substanceP，SP）兴奋平滑肌和舒张血管而降低血压，拮抗吗啡和内啡肽的作用。2.神经激肽神经激肽A和B（neurokininA和B），显示像P物质一样的降血压作用。（一）神经肽3.神经紧张素神经紧张素（neurotensin，NT）于1973年从牛小肠中分离得到，除典型的血浆激肽效

3、应（降低血压、对肠和子宫的收缩作用）外，还能在不影响生长激素释放的情况下增加黄体生成素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH）的分泌。4.内啡肽和脑啡肽脑啡肽在痛觉传递中作为脊髓中疼痛抑制神经的递质起作用。由于多肽本身的性质，脑啡肽和内啡肽难以用于治疗，并且将其镇痛作用从成瘾性和依赖性中分离出来的愿望也尚未实现。1.促甲状腺素释放激素thyrotropin-releasinghormone（TRH）是一个三肽，TRH调节促甲状腺素和催乳素的合成和释放，促进血浆中的游离碘向甲状腺组织的摄入，并用于治疗和诊断甲状腺疾病。（二）下丘脑产生的释放激素和释放抑制激素2.促黄体激素释放激素或促性腺激素释放

4、激素luteinizinghormone-releasinghormone（LHRH）也称为促性腺激素释放激素，具有黄体激素释放和促卵泡成熟激素释放活性。3.促肾上腺皮质激素adrenocorticotropichormone（ACTH）产生于腺垂体，刺激肾上腺皮质细胞分泌和产生甾体激素如皮质醇和醛固酮等。通过反馈机制，皮质激素抑制ACTH的垂体分泌。4.缩宫素（oxytocin）和后叶加压素（vasopressin）后叶加压素通过增加肾渗透性引起水的再吸收，如果后叶加压素水平太低，水的再吸收就不再有保障，甚至引起尿崩症。后叶加压素的最重要的治疗作用是在尿崩症中的抗利尿作用。后叶加压素还

5、可以增高血压和肠蠕动。缩宫素用于产科的引产，例如在生育中保持子宫收缩和催乳。1.胰泌素和胰高血糖素。2.促胃液素和缩胆囊素-促胰酶素。（三）内分泌活性肽（胃肠肽、胰腺肽）3.胰岛素（insulin）为一环状五十一肽。胰岛素对任何器官都没有专属性，但在肝、肌肉和脂肪细胞中进行的大量代谢活动都依赖于胰岛素，胰岛素能促进葡萄糖的代谢，影响葡萄糖的运转，胰岛素分泌的减少是导致糖尿病的主要原因。1.肾素–血管紧张素系统的活性肽肾素（renin）–血管紧张素（angiotensin）系统在血压调节之中起重要作用，当血压降低或交感神经兴奋时，肾素即从近肾小球的肾细胞分泌，然后肾素底物血管紧张素原（an

6、giotensinogen）释放一种生物学非活性十肽——血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下，形成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ具有收缩血管平滑肌的作用，是已知的作用最强的升压物质之一。（四）心血管系统活性肽因此，通过抑制ACE，阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，即可抑制血压升高，由此ACE抑制剂应运而生。经过肾素–血管紧张素系统降血压的另一途径是通过抑制肾素，阻断血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ。2.缓激肽（bradykinin）3.心钠素（atrialnatriureticfactor，ANF）4.内皮素（endothelin）5.血管活性肠肽（vasoacti

7、veintestinalpeptides）降钙素（calcitonin）产生于甲状腺特异细胞，从牛、蛙和人等不同来源的降钙素为C端含有相同的Cys–Ser–Asn–Leu–Ser–Thr–Cys残基由二硫桥键形成的环状三十二肽。降钙素通过刺激骨形成细胞引起磷酸钙在骨架上沉降，由此降低骨钙向血液中释放，降低血钙和磷酸盐水平。一些天然和人工合成的降钙素临床用于治疗骨质疏松症。（五）降钙素第二节类肽的设计原理与方法肽类作为药物使用存在许多