基团保护与活化在药物合成中的作用

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1、第十章基团保护在药物合成中的应用2021/7/231一、基团保护与活化的意义在药物合成技术中，导向基的应用非常广泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻断基等。基团保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团时，想在官能团A处进行转换反应，而又不希望影响分子中其他官能团B、C时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团B和C，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。2021/7/232这些引入的基团就叫保护基，可在下一步官能团A的转换反应中对B、C基团起保护作用

2、。基团保护在解决复杂有机药物的合成上具有重要作用。一、基团保护与活化的意义返回本节2021/7/233二、常见保护基的特点1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒2.保护基不带有或不引入手性中心3.保护基在整个反应过程中是稳定的4.保护基的引入与脱去收率是定量的5.脱保护后保护基部分与产物容易分离返回本节2021/7/234第一节、醇、酚羟基的保护（一）醚类衍生物1．甲醚保护基(1)甲醚的制备：(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis酸脱保护2021/7/235一、醇、酚羟基的保护2．叔丁醚保护基(1

3、)叔丁醚的制备：(2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等3．烯丙醚保护基式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂双环[2.2.2]辛烷。2021/7/2364．苄醚保护基(1)苄醚的制备与脱除:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/7/2375．三苯基甲醚保护基(1)三苯基甲醚的制备与脱除:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/7/2386．三甲基硅烷醚保护基(1)三甲基硅烷醚的制备:(2)应用实例与脱除保护:一、醇、酚羟基的保护2021/7/

4、2397.其他醚类保护基除了上述醚类衍生物外，还可形成甲氧基甲醚保护基，多应用于酚羟基的保护；甲氧乙氧基甲醚保护基，适用于伯、仲和叔醇羟基的保护；四氢吡喃醚保护基，是最常用的醇羟基保护方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基硅烷基稳定，为近年来常用的硅烷醚类之一等等。一、醇、酚羟基的保护2021/7/2310（二）羧酸酯衍生物1．乙酸酯保护基(1)乙酸酯的制备与脱除:(2)选择性的乙酰化保护:一、醇、酚羟基的保护2021/7/2311(3)选择性脱保护实例:(4)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/7

5、/23122．苯甲酸酯类保护基(1)常见的保护基:主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保护基。(2)制备与脱保护:该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要较激烈的皂化条件。一、醇、酚羟基的保护2021/7/2313(3)选择性的苯甲酰化:一、醇、酚羟基的保护2021/7/2314(4)脱保护应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/7/2315(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:3.其他羧酸酯类保护基甲酸酯（

6、HCOOR’）保护基、α-卤代羧酸酯（RCOOR’:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等）保护基、α-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR’:R=甲基、三苯甲基、苯基、对氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等）保护基、碳酸酯（R-O-COOR’:R=甲基、乙基、三氯乙基、异丁基、对硝基苯基等）保护基、氨基甲酸酯（RNH-COOR’）保护基及新戊酸酯（t-BuCOOR’）保护基等。一、醇、酚羟基的保护2021/7/2316(三)缩醛和缩酮衍生物1．环缩醛（酮）保护基1,2-或1,3-二羟基化合物的

7、环缩醛（酮）保护基的一般制备方法与脱保护方法：一、醇、酚羟基的保护2021/7/2317（1）苯亚甲基缩醛（2）亚乙基缩醛一、醇、酚羟基的保护2021/7/2318（3）异亚丙基缩酮一、醇、酚羟基的保护2021/7/23192．环状原甲酸酯保护基核糖核苷在酸催化下，可与原甲酸三甲酯或三乙酯进行原酸酯交换生成相应的2’,3’-O-烷氧次甲基衍生物。一、醇、酚羟基的保护2021/7/23203．环状碳酸酯保护基（1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯（2）D-赤藓糖的制备：一、醇、酚羟基的保护返回本节2021

8、/7/2321二、氨基的保护（一）形成酰胺衍生物1．形成单酰胺保护基（1）甲酰化的制备与脱除：2021/7/2322（2）乙酰化的制备与脱除：（3）卤代乙酰化的制备与脱除：二、氨基的保护2021/7/2323（4）苯甲酰化的制备与脱除：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。二、氨基的保护2021/7/23242．形成邻苯二甲酰亚胺