蛋白质工程的崛起

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1、1965年，生物科学界发生了一件轰动全球的大事！人工合成了结晶牛胰岛素，这是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质,实现了世界上首次人工合成蛋白质的壮举。蛋白质工程复习回顾1、蛋白质的基本结构单位？元素组成？2、蛋白质结构多样的原因？3、蛋白质有哪些功能？创新6、7蛋白质的结构蛋白质的一级结构蛋白质的结构蛋白质的二级结构蛋白质的结构胰岛素的三级结构蛋白质的结构血红蛋白质的四级结构血红蛋白分子就是由二个由141个氨基酸残基组成的α亚基和二个由146个氨基酸残基组成的β亚基按特定的接触和排列组成的一个球状蛋白质分子，每个亚基中各有

2、一个含亚铁离子的血红素辅基。旁栏思考题你知道人类蛋白质组计划吗？它与蛋白质工程有什么关系？我国科学家承担了什么任务？人类蛋白质组计划是继人类基因组计划之后，生命科学乃至自然科学领域一项重大的科学命题。2001年，国际人类蛋白质组组织宣告成立。之后，该组织正式提出启动了两项重大国际合作行动：一项是由中国科学家牵头执行的“人类肝脏蛋白质组计划”；另一项是以美国科学家牵头执行的“人类血浆蛋白质组计划”，由此拉开了人类蛋白质组计划的帷幕。“人类肝脏蛋白质组计划”是国际上第一个人类组织／器官的蛋白质组计划，由我国贺福初院士牵头，这是中国

3、科学家第一次领衔的重大国际科研协作计划，总部设在北京，目前有16个国家和地区的80多个实验室报名参加。它的科学目标是揭示并确认肝脏的蛋白质，为重大肝病预防、诊断、治疗和新药研发的突破提供重要的科学基础。人类蛋白质组计划的深入研究将是对蛋白质工程的有力推动和理论支持。生物产生的天然蛋白质是在长期进化过程中产生的，它的结构和性能不能完全满足人类生产生活的需要。例如：干扰素是动物体内的一种蛋白质是一种抗病毒抗肿瘤的药物，但在体外保存相当困难。于是我们要对现有的蛋白质进行改造，制造出目前从天然蛋白质中找不到的蛋白质。这样人们由开始了新

4、一轮的探索，蛋白质工程应运而生了。干扰素利用大肠杆菌及酵母菌生产干扰素一、蛋白质工程崛起的缘由满足人类生产和生活的需要例如：改造干扰素（半胱氨酸）体外很难保存干扰素（丝氨酸）体外可以保存半年玉米中赖氨酸含量比较低天冬氨酸激酶（352位的苏氨酸）二氢吡啶二羧酸合成酶（104位的天冬酰胺）天冬氨酸激酶（异亮氨酸）二氢吡啶二羧酸合成酶（异亮氨酸）玉米中赖氨酸含量可提高数倍改造改造蛋白质工程就是为了生产出符合人类生产和生活需要的蛋白质，甚至是自然界不存在的蛋白质。二、蛋白质工程的基本原理１、蛋白质工程的目标P263、蛋白质工程流程图：

5、P272、原理：基因改造蛋白质三维结构氨基酸序列多肽链基因DNA预期功能DNA合成分子设计mRNA生物功能转录翻译中心法则？P28讨论折叠4、蛋白质工程概念：P27蛋白质工程的主要步骤通常包括：（1）从生物体中分离纯化目的蛋白；（2）测定其氨基酸序列；（3）借助核磁共振和X射线晶体衍射等手段，尽可能地了解蛋白质的二维结构和三维晶体结构;（4）设计各种处理条件，了解蛋白质的结构变化，包括折叠与去折叠等对其活性与功能的影响；（5）设计编码该蛋白的基因改造方案，如点突变；（6）分离、纯化新蛋白，功能检测后投入实际使用。蛋白质工程操作

6、程序的基本思路与基因工程有什么不同？答：基因工程是遵循中心法则，从DNA→mRNA→蛋白质→折叠产生功能，基本上是生产出自然界已有的蛋白质。蛋白质工程是按照以下思路进行的：确定蛋白质的功能→蛋白质应有的高级结构→蛋白质应具备的折叠状态→应有的氨基酸序列→应有的碱基排列，可以创造自然界不存在的蛋白质。注意：蛋白质工程的原理应该是中心法则的逆推。蛋白质工程的概念蛋白质工程是指以蛋白质分子的结构规律及其生物功能的关系作为基础，通过基因修饰或基因合成，对现有蛋白质进行改造，或制造一种新的蛋白质，以满足人类的生产和生活的需求。蛋白质工程

7、是在基因工程的基础上，延伸出来的第二基因工程。蛋白质工程的实质是对编码蛋白质的基因进行改造。蛋白质改造工程举例1、胰岛素改造天然胰岛素制剂在储存中易形成二聚体和六聚体，延缓胰岛素从注射部位进入血液，从而延缓了其降血糖作用，也增加了抗原性，这是胰岛素B23-B28氨基酸残基结构所致。利用蛋白质工程技术改变这些残基，则可降低其聚合作用，使胰岛素快速起作用。该速效胰岛素已通过临床实验。三、蛋白质工程的进展和前景（二）蛋白质改造工程举例2、水蛭素改造水蛭素是水蛭唾液腺分泌的凝血酶特异抑制剂，它有多种变异体，由65或66个氨基酸残基组成

8、。水蛭素在临床上可作为抗栓药物用于治疗血栓疾病。为提高水蛭素活性，在综合各变异体结构特点的基础上提出改造水蛭素主要变异体HV2的设计方案，将47位的Asn（天冬酰胺）变成Lys（赖氨酸），使其与分子内第4或第5位Thr（苏氨酸）间形成氢键来帮助水蛭素N端肽段的正确取向，从而提