氨基的保护与脱保护

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1、药明康德新药开发有限公司氨基的保护与脱保护化学合成部执行主任:马汝建经典化学合成反应讲座(四)药明康德版权所有1.常见的烷氧羰基类氨基保护基苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基2.常见的酰基类氨基保护基邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基3.常见的烷基类氨基保护基三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)常见氨基保护基2

2、氨基保护基的选择策略最好的是不保护.若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基。要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者

3、设计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。3第一部分:烷氧羰基类氨基保护基41.1苄氧羰基的引入用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲

4、核性不足，与该试剂不反应51.1.1苄氧羰基的引入示例61.1.2苄氧羰基的脱去1).催化氢解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）还原实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可);当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法71.1.2苄氧羰基的酸性脱除注意点苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的

5、副产物.81.1.3苄氧羰基的脱去示例（一）91.1.4苄氧羰基的脱去示例（二）101.2叔丁氧羰基除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化

6、氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。111.2.1叔丁氧羰基的引入游离氨基在用NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部期刊第一期）。对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2

7、O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。叔丁氧羰基的引入一般方法:121.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)131.2.3叔丁氧羰基的脱去Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2MHCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六环比较多见。叔丁氧羰基的脱去:141.2.3叔丁氧羰基的脱去一般选用酸性脱除:用甲醇作溶剂

8、，HCl/EtOAc的组合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择性脱Boc)或分子中