妊娠期糖尿病的病因及发病机制

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1、现代妇产科进展2014年1月第23卷第1期ProgObstetGynecol，Jan．2014，Vol.23，No.1·综述·妊娠期糖尿病的病因及发病机制姚宝林综述，程海东审校(复旦大学附属妇产科医院，上海200090)【摘要】妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见的并发症之一，严重危害母儿健康，对其病因的研究有助于预防和治疗方案的制定。越来越多的研究表明胰岛素抵抗(IＲ)和胰岛β细胞缺乏在GDM发病中起重要作用。本文主要阐述胰岛β细胞缺乏在GDM发病中的作用机制。【关键词】妊娠期糖尿病;胰岛β细胞;Menin;催乳素;生长因子中图

2、分类号:Ｒ714．256文献标志码:A文章编号:1004－7379(2014)01－0073－03DOI:10．13283/j．cnki．xdfckjz．2014．01．047妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)以往定或缺如。随后用TUNEL分析法证明，胰高血糖素细胞减少义是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常，无与细胞凋亡有关;用胰高血糖素和TUNEL双染色法发现，论产后是否持续存在糖代谢异常。该定义未排除妊娠前已Men1+/－小鼠胰腺中大部分(约70%)胰高血糖素细胞凋存在但

3、被漏诊的孕前糖尿病者以及孕期伴随发生的糖耐量亡，而Men1+/+小鼠无这种变化。以上系列研究说明，me-［1］［2］异常者。Schneider等报道GDM发病率为1．7%～11．nin能阻止此期胰高血糖素细胞凋亡;menin仅为胰岛内分泌6%，且各地区发病率呈逐年上升趋势。GDM孕妇的流产、细胞正常发育所必需，不是外分泌细胞发育的必要条件。随［12－14］胎儿畸形、巨大儿、新生儿窒息、早产、死胎、羊水过多、妊娠后许多关于Menin作用机制的研究资料认为，Menin与［3］期高血压的发生率高。因此早期发现、早期管理显得十分Wnt/

4、β-catenin信号通路、PI3K/Akt信号通路、Foxo1分子有重要。目前GDM的病因及发病机制尚未明确。许多研究表关。因此认为，Menin通过调节组蛋白甲基转移酶的活性，使［4－8］明，GDM与遗传、妊娠微环境有关。组蛋白H4K3三甲基化，进而激活耙基因p27、p18转录，使细1妊娠期胰岛素抵抗(insulinresistance，IＲ)与胰岛素分泌胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂表达增加，抑制β细胞增殖。［15－16］变化Karnik等也建立了Men1+/－小鼠模型(具体方［17］妊娠期IＲ逐渐增强，是因随着妊娠进展胎盘分泌

5、各种法参考)，将Men1+/－小鼠与Men1+/+小鼠混合，给予胰岛素抵抗激素(如雌激素、孕酮、人胎盘泌乳素等)增加。相同饲料喂养，监测所有小鼠的血糖。结果显示，20周龄后此外，脂肪组织分泌的一些脂肪细胞因子(如脂联素、瘦素、Men1+/－小鼠的血糖水平显著低于Men1+/+小鼠(P＜［9－10］内脂素等)也参与IＲ。正常孕妇的胰岛β细胞可发生0．01)，表明Men1+/－小鼠降糖激素分泌增多;溴脱氧尿苷适应性改变，增加胰岛素分泌量，以代偿胰岛素需求量的增和胰岛素免疫组化染色显示，Men1+/－小鼠胰岛素和溴脱加。GDM孕妇胰岛

6、素分泌量也相应增加，但其增加量不足氧尿苷着色显著增强，表明胰岛素分泌量和胰岛细胞群数均以弥补越来越强的IＲ，出现临床可检测的糖代谢异常。现有增加;胰岛素和细胞核内menin同步免疫组化分析显示，胰的研究资料多数关于IＲ，有关GDM孕妇胰岛β细胞结构和岛素同前所述(在Men1+/－小鼠显著着色)，但细胞核内功能的研究较少。menin在Men1+/+小鼠着色显著增强，表明Men1+/－小2Menin、p27、p18与胰岛β细胞增殖鼠细胞核内menin减少与胰岛素增加同步，可能是因Men1Menin蛋白是Men1+/+基因编码的，最初

7、在多发性内+/－小鼠不能表达menin，对胰岛β细胞增殖的抑制作用减分泌肿瘤综合征Ⅰ型患者中发现。Menin蛋白起着抑制内分弱。推测menin抑制β细胞增殖。用连续胰岛分离、传统泌肿瘤的作用，在分化细胞中起着调节基因转录的作用。ＲT-PCＲ法分析显示，6周龄时Men1+/－小鼠的meninmＲ-［11］Fontaniere等用menin与menin抗体结合的方法检测野生NA较Men1+/+小鼠减少一半，随周龄增大(如大于18周型小鼠胚胎胰腺中menin的表达模式，证明在胰腺发育过程龄后)，mＲNA进一步减少，p18和p27表达亦

8、同步减少。同中，menin在分泌胰岛素和胰高血糖素的内分泌细胞以及产时用Westernblot也验证了以上结果。用免疫组化法检测胰生黏蛋白1的导管上皮细胞中均有表达。建立Men1基因敲岛切片中p27Kip1基因，结果在Men1+/－小鼠胰岛细胞核除的嵌合体Men