化药审评案例分析

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1、化药审评案例分析刘怀萍目录：BE研究的策略和质量管理BE试验评价的逻辑与思路口服固体制剂处方工艺与溶出度方法研究关联性案例分析原料药工艺研究案例分析药物与包材相容性研究案例分析BE研究的策略和质量管理胡蓓北京协和医院临床药理中心BE研究的策略和质量管理一、仿制药与BE的背景情况二、BA/BE研究的类型三、等效性的概念四、统计学方面五、试验设计六、分析要求七、质量管理八、案例分析九、相关问题的探讨一、仿制药与BE的背景情况2007年以前，低水平仿制者多，不仅西药连中药，例如灯盏乙素片有几十家，某一抗菌素有上百家，降脂药有数十家。过去简单改剂型、甚至改规格

2、就能成为新药。一、仿制药与BE的背景情况新《药品注册管理办法》明确规定：1.新药申请被严格限定为未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请，除此之外不能作为新药注册申请。2.除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。3.应当由具备生产条件的企业提出改剂型，而且不能乱改，必须有明显优势。4.将仿制药的审评时限由以前的80工作日上升到160工作日。二、BA/BE研究的类型通过什么方法来证明生物等效呢？药代动力学研究药效学研究临床比较研究体外溶出实验二、BA/BE研究的类型决定研究效率的因

3、素：研究时间样本量：个体内变异、个体间变异、方法学带来的变异研究费用二、BA/BE研究的类型按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。二、BA/BE研究的类型在大多数情况下，药代动力学暴露值（AUC、Cmax）比相应的药效学暴露值变异小，易定量研究，并且药代动力学暴露值与药物作用强度有一定的正相关性，所以药代动力学研究方法被广泛应用。三、等效性的概念对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20%时将不会具有临床意义。单剂给药、双交叉设计AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%

4、置信区间等效性接受标准80-125%假阳性：5%三、等效性的概念各注册当局生物等效性评定标准国家/地区AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大80-125%None（点估计）EMEA80-125%75-133%日本80-125%某些药物更宽WHO80-125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%四、统计学方面受试者的数目：SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算五、生物等效性临床试验的设计速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设

5、计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计五、生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。五、生物等效性临床试验的设计由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性：原药为前药原药血药浓度过低或T1/2过短代谢物是在胃肠或进入系统前形

6、成，并且有充分证据证明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。五、生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。五、生物等效性临床试验的设计为什么受试者尽量选择男性？清除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。六、分析的要求分析方法的可靠性特异性准确度精密度灵敏度稳定性线性ISR（复测）问题六、分析的要求样本复测中国没有说明美国建议制定SOP来规定样本复测的原因，操作方法和接受标准复测原因：标准曲线和QC样品不符合接受标准（QC未通过浓度超限）、样品处

7、理过程错误、检测仪器故障、PK歧异值推荐双样本复测EMA其它复测原因：·QC样品中IS响应值与标准曲线相比有显著差异·在安慰剂或给药样品中测出目标药物·色谱峰形差·不建议因PK歧异值而复测（特别是BE研究）七、临床试验的质量控制完整的组织结构标准操作规程质量管理程序培训七、临床试验的质量控制明确职责分工主要研究者医生护士药剂师协调员质控人员后勤保障七、临床试验的质量控制规范试验操作管理过程关键操作步骤专人核对根据方案对试验过程规范化，表格化制订统一QC检查表格对试验偏差，事故统一分析，处理，上报程序七、临床试验的质量控制如何减少错误检查每个数据二次录入

8、抽查七、临床试验的质量控制实验室质量管理体系的组成质量体系文件SOP实验室环境：取样、储存、稳