致畸、药物FDA分类及用药

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1、致畸、药物FDA分类及用药致畸、药物及用药出生缺陷定义：先天明显的器官形态或功能异常发生率：USA:3%出生时有可立即识别大结构异1岁时有7%的发育异常12-14%学龄儿有异常17%在18岁前有发育异常出生缺陷多数由非遗传情况引起约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard1998)邵武市立医院妇产科张涛致畸致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。（Shepard1998）致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物                        致畸－孕期用药　

2、Pipar（1987）报道：Michigan9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1％处方,是除Vitamin外的其它药物常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂致畸－孕期用药Vega(1993):加州202个在294,94例中,5.2%孕妇用过1或多种非法药：包括：安非它明，巴比妥，可卡因，，大麻类，苯二卓氮类如：安定，美散痛，鸦片及环丙乙哌啶（phencyclidine）约6.7%饮酒，8.8%吸烟评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录2个高水平流行病学的研究证明³2有

3、3临床病例：若存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述3例³4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准5致畸：实验动物是重要的而不是主要的6联系应是合乎生物学逻辑7在实验已证明：致畸作用一致，对预防重要1,2,3或1,3,4是主要的标准；5,6,7有助但不主要评估致畸作用－缺陷必须有特征应由遗传学家或形态学家定遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠有>300种已知的遗传因素（Murray1995）评估致畸作用－缺陷必须有特征当罕见的药物引起罕见的畸形时，需至少3例，能很早的证实原因，例如：异甲维酸致

4、畸，可引起耳退化，发育不良　因为很少的妇女用此药，需3例或以上方能诊断评估致畸作用－药物必通过胎盘有足够的量影响胎儿发育，或改变母－儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质评估致畸作用－药物必通过胎盘早孕期有相应较厚的膜，使弥散减慢给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式－全反维生素A酸（tretinoin），则无明显的胎儿不良作用评估致畸作用－暴露于特殊的危险期1种植前期：从受精到种植的2周2胚胎期：2-8周3胎儿期：9周-足

5、月前8周由于胚胎病变，8周后为胎儿病变种植前期合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith1996）动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的受体长度或大小的减少（Iahroccone,1987）胚胎期最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，若在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处胎儿期突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄（Clark1984

6、）评估致畸作用－生物学上有可靠因果关系引起畸形的可疑制剂在生物学上是否可靠重要，因为出生缺陷与药物、环境暴露间是常见的问题，可能是一时性的，不一定是永久性的，如：孕妇用糖精（aspartame）可代谢为天门冬酸（asparticacid）,并不通过胎盘，因此无可靠的因果关系评估致畸作用－持续的流行病学研究2个高质量的同样发现的流行病的研究报道。该研究需：³需有1描述：监测的某一出生缺陷在一段时间发生于特定的人群，发生频率的变化2分析：看某些暴露与特殊后果间的联系评估致畸作用－持续的流行病学研究3实验：暴露的发生作为研究的结果，流行病学的研究对复杂因素进行控制，排除阴性或阳性的误差，包括要

7、有足够的标本量，为前瞻性，相对危险>3，较小的危险需注意解释（Khouri1992）评估致畸作用－持续的流行病学研究前瞻性研究的优越性：例如：既往的病例报道孕期用锂与心脏的Ebstein畸形有关，加拿大138例孕期用锂的前瞻性的监测，并设立对照，新生儿用UCG随诊，二组出生缺陷的发生无区别，表明与心脏畸形无关（Jacobson,1992）评估致畸作用－持续的流行病学研究可疑的致畸剂很少做流行病的评估，药物的安全性来自病例或小组的报道