男性不育患者不同来源精子非整倍体检测及其临床应用

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1、中山大学博士学位论文男性不育患者不同来源精子非整倍体检测及其临床应用姓名：欧建平申请学位级别：博士专业：妇产科学指导教师：庄广伦2003.4.20男性不育患者不同来源精子非整倍体检测及其临床应用博士研究生：欧建平指导教师：庄广伦教授中山大学附属第一医院生殖医学研究中心摘要／生殖是人类传宗接代方式，不孕是人类自然淘汰过程，辅助生育技术是对传统生殖方式的挑战，让原来丧失生育能力夫妇获得后代。从1978年诞生的常规体外受精与胚胎移植(Invitrofertilizafionandembyotransfe

2、r，IVE—ET)到1992年开始出现单精子卵胞浆注射技术(Intracytoplasmicsperminjection，ICSI)，人们一直非常关注的辅助生育技术对出生后代的安全性问题。然而，IVF—ET已经成为广泛应用的技术。1989年在世界范围内进行了一次合作性调查，对81691个IVF—ET周期和超过9000个出生的婴儿进行调查。收集到开始应用IVF—ET以来其中16363个婴儿的数据，其中有267例有先天性畸形(占1．6％)。Testart等人认为与一·般人群相比，IVF并不增加先天性畸

3、形的发生率。但IVF单胎婴儿与对照组单胎相比，低体重和围产期流产率的危险性增加。不育症值得注意问题是男性不育，在生育年龄的夫妇中占10一l5％。在不育因素中男性不育占40—50％，男性不育病因包括少精子症、弱精子症、畸精子症、无精子症和抗精子抗体所致的免疫性不育等。男性不育与很多遗传性和非遗传性的因素有关，不宵男性的遗传缺陷有各种临床表现，从促性腺激素释放激素缺乏，生精衰竭到t!_l三殖道结构异常。非遗传性的因素包括生殖道感染、既往腹股沟手术、慢性疾病、放、化疗以及暴露于有害化学物如苯系物等。丽男

4、性t；11：育患者中有20％是无精子症。遗传学研究表明，有7—11％的无精症患者有染色体异常，其中包括染色体数目异常，如47，XXY核型(克氏综合征，Klinefelterrssyndrome)；染色体结构异常和Y染色体微缺失等。染色体异常与不明原因反复流产、死胎和不育相关。人类大多数非整倍体是由染色体数目异常的生殖细胞引起，起源于减数分裂过程中染色体的不分离产生多倍体精子。自从1992年Palermo首次应用ICSI治疗男性不育以来，该技术已被广泛应用成为治疗男性不育最有效手段。其受精率及妊娠率

5、与正常精液IVF的结果相当。附睾取精技术从开放性的附睾显微切开精子抽吸术(MESA)发展到微创的经皮附睾精子抽吸术(PESA)，睾丸取精也从创伤性的睾丸活检抽提术(TESE)，发展到简单微刨的睾丸精子抽吸术(TESA)。显微手术及配子操作令众多的严重少精或无精症男性成为父亲。每·个治疗男性不育的成功突破，都增加了将遗传异常传递给后代的危险性。人们开始关注该技术的安全性，因为该技术在应用于人类前，并没有足够的动物实验作安全性评估，随意选择并注射·条精子入卵胞浆巾，跨越了自然受精的很多解剖与生理的步骤

6、。Bhasin(2000)对6982个男性进行筛查发现，与·般人群相比，不育男性染色体异常的发生率明显增高(5．3％比0．6％)。性染色体和常染色体异常的发生率分别是⋯·般人群15倍和6倍。同样的研究表明，约5％的不育男性带有染色体异常，其中4％有性染色体异常，而1％有常染色体异常。男性不育的遗传学分析表明，克氏综合征是最常见的性染色体异常，在新出牛的男性中的发生率为1／500，在无精子症的男性中占11％，在少精子症的男性中占0．7％。Ohashi等人(2001)的研究表明，严重少精症的男性比少精

7、症或正常精子的男性中具有较高的XY二体，而两组的XX二体和YY二体率的基本相同。这些数据显示，第一次减数分裂而不是第二次减数分裂中的性染色体的分裂不分离，将导致能够完成精子发生的一些细胞的XY二体的发生率上升，引起其它细胞不能完成精子发生，导致严重少精症。研究结果表明，在严重少精症男性精子中有极大的XY二体机会，是由第·次减数分裂的不分离引起的。这XY二体的增加将导致ICSI后47，XXY胎儿的轻微上升。最近Macas(2001)报道ICSI受精卵染色体数日异常的发生率升高，而这些异常是来源于父亲

8、的，应用荧光原位杂交(Fluorescenceinsituhybridization，FISH)可以检测到非阻塞性无精症的精子(宰丸精)染色体异常，尤其是性染色体非整倍体的发生率比阻塞性无精症的精子(附宰精)和射出精要明显升高，用睾丸精子获得的妊娠，其来源于父亲性染色体数目异常的机率要增加。近年来随着辅助生育技术的不断发展，对精子染色体异常的评估越来越受到人们的重视。尽管与一般人群相比，ICSI出生小孩的主要先天性畸形的发生率并没有II升高(VanSteirteghem，2002)