基于靛红抗肿瘤药物设计、化学合成及作用机制研究

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1、（药学院）二○一八届硕士研究生学位论文基于靛红抗肿瘤药物设计、化学合成及作用机制研究StudyontheAntitumorDrugDesign,ChemosynthesisofOxindoleDerivativesandPharmacologicalMechanism研究生姓名：杨明成指导教师：韩波研究员学科专业：药物化学二○一八年五月学位论文基于靛红抗肿瘤药物设计、化学合成及作用机制研究StudyontheAntitumorDrugDesign,ChemosynthesisofOxindoleDerivativesandPharmacologicalMechanism杨明成指导教师姓名

2、：韩波研究员申请学位级别：硕士学位专业名称：药物化学论文提交时间：2018年4月论文答辩时间：2018年5月二0一八年五月成都中医药大学2018届硕士毕业论文中文摘要基于C3结构修饰的靛红螺环衍生物是一类非常重要的类药骨架，其存在于许多天然产物中，具有广泛的生物活性，如抗忧郁、抗惊厥、抗帕金森、抗炎、抗菌、抗艾滋、抗肿瘤等。本课题基于对药物骨架设计，在已有的条件基础上，利用不同取代基的苯甲醛、饱和或不饱和脂肪醛、酮亚胺靛红为原料，在手性催化剂参与下发生Michael/aza-Henry/hemiaminalization串联反应，合成具有哌啶螺环靛红结构和四氢吡啶螺环靛红手性化合物。然后

3、对所合成化合物的手性部分进行体外抗肿瘤活性测试并通过多种方法进行机理分析，对其构效关系，抑癌活性和抑癌机制进行了初步研究。方法：1.利用不同取代基的硝基烯烃与醛在仲胺手性催化剂作用下发生Micheal反应，反应得到一系列具有多个手型中心的γ-硝基醛，然后与不同取代基和保护基的氮杂靛红发生aza-Henry和hemiaminalization串联反应，得到相应的半缩胺螺环靛红衍生物，最后利用脱羟基或消除的方法得到一系列全新的，具有多官能团、多取代、高立体选择性的3-位靛红螺环哌啶及3-位靛红螺环四氢113吡啶类化合物，并利用HNMR、CNMR、HPLC、HRMS、X-ray单晶衍射、旋光测

4、定、熔点测定对新化合物进行结构鉴定及相关数据测定。2.利用HTRF，MTT法对MDM2蛋白和乳腺肿瘤细胞有效抑制率进行测试。3.利用分子动力学模拟，流式细胞术和荧光显微术，蛋白印迹分析对目标化合物进行抗肿瘤机制研究。结果：1.合成得到38组（手性38个，消旋体38个）全新化合物，并完成其结构的确定；2.体外抗肿瘤活性初筛结果表明部分化合物具有较好的抑制活性。3.根据分子动力学模拟，流式细胞术和荧光显微术，蛋白印迹技术试验测试结果分析，其机制与干扰MDM2-p53相互作用，提高胞内p53与p21蛋白水平，诱导细胞周期阻滞和促使细胞线粒体凋亡相关。结论：通过手性催化合成得到的螺环靛红衍生物在

5、体外测试中表现出一定抗肿瘤活性。关键词：哌啶螺环靛红，高立体选择性，抗肿瘤活性，抗肿瘤机制I成都中医药大学2018届硕士毕业论文AbstractAbstract：C3-modifiedspiro-oxindoleswithaheterocyclicmodificationaremoreeffectiveandsignificantfundamentaldrugsskeletonwhichexistinnaturalproductswidely.Manydrugmoleculeshavemuchextensivebiologicalactivities,suchasanti-inflamm

6、atory,antidepressant,anticonvulsant,antiAIDS,antitumorandsoon.Chiralpiperidine-fusedspiro-oxindolederivativesviaanorganocatalyticMichael/aza-Henry/hemiaminalizationcascadereactionweresynthesizedwithaseriesofmaterialofBenzaldehyde,aldehydeandN-Bocketiminesisatin.what’smore,wetestedproliferationact

7、ivitiesofseveralbreastcancercelllinesincompounds’participationandanalyzedtheinhibitionmechanistic.Methods：1．Nitrostyrene,propanalandN-Bn-isatinketimineassubstrates,thefirstMichaelreactionproceededwithHayashi−Jørgensens