p16基因敲除对维生素d缺乏小鼠肾脏的影响

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1、分类号民589.5学号MZ12508UDC610密级公开媛叫义葦UYANCZHOUUNIVERSITY硕击学化冷文f?\’(专业型)P16基因敲除对维生素D缺乏小鼠肾脏的影响TheroacttofP16on1;hekidneinmicewithoutiveeffecypvitaminD史东艳彩凤副教授,225009,扬州大学,江苏扬州指导教师姓名:罔申请学位级别;硕去学科专业名称:内科学论文提交日期:2015年4月10日论文答辩日期:2015年6月2曰学位授予单位:扬州大学学位

2、授予日期:2015年6月30曰答辩委员会主席:荆签副教授2015年06月史东艳P16基因敲除对维生素D缺乏小鼠宵脏的影响1P16基因敲除对维生素D缺乏小鼠臂脏的影响中文摘要,18IC邸的最新的慢性肾脏病流行病学调查结果显示:在我国岁W上成年人中患病率为1化8%,据此患病率估汁,我国目前现有的慢性肾脏病患者的数目将达到1.2亿,而在这些慢性肾脏病患者中,将会有2%的患者发展至肾病的终末期,而对于终末期肾病患者(而言,其最终的治疗方法将是进行肾脏替代治疗:即需要透析腹膜透析或者血液透析)或肾移植来维持生命这将给我国经济带来巨大的皮力,而且对肾脏

3、病人本身的,毫无疑问生活质量及生活品质亦有重要的影响,给肾脏病人的家庭经济带来巨大负担。D是一目前多项研巧结果显示维生素D具有延缓机体袁老的作用,然而活性维生素否样可W延缓肾脏衰老尚不清楚;有研巧认为低维生素D水平是预测肾脏病进展的新危险因D子,而且流行病学调查研究发现血清维生素水平是慢性肾脏病患者病情进展甚至死t的反向预测因子,给予活性维生素D或者其类似物对CKD患者的蛋白尿具有预防、延缓和治疗作用,同时对肾小管间质性损化化具有保护作用。但是维生素D对腎脏作用的作用机制尚不清楚。因此我们提出假设活性维生素D缺乏能够通过增加氧化应激和DNA损伤,激活TGF

4、-P16,,抑制细胞增殖,诱导细胞衰老,激活e通通路、调亡路从而导致肾间质性损伤----//,引起肾脏纤维化,我们建立P16缺失的维生素D缺乏[la(OH)asepl6]小鼠模型分别给予正常饮食或离巧高磯饮食,利用病理组织学、细胞生物学和分子生物学等方法分析比较该基因型小鼠与野生型小鼠(WT)、P化缺失小鼠(PKO)和维生素D缺乏(CKO)小鼠的表型变化差异。该项研巧首先统计正常饮食的四种基因型小鼠10月龄内的生存率,结果发现;正常T及PKO小鼠至0100%,CKO小鼠平均生存期为10周,DK0饮食的W1月龄时生存率为而小鼠平均生存期延长至20周。并分析比较了

5、10周龄的高巧憐饮食四种基因型小鼠体型体:C脚小蘭较WT小鼠体型变小,体重重及肾脏大小重量的变化,结果显示高巧磯饮食的DK0CK0,,变轻,肾脏外形偏变小、重量变拉而小鼠与小鼠相比小鼠及肾脏变大变重但达不到WT小鼠水平。W上结果说明P16基因的缺失能够延长活性维生素D缺失小鼠生存期,并可W改善肾脏的生长发育。为了明确P化缺失改善维生素D缺乏导致的小鼠肾脏损伤是否与改善巧磯代谢有关,我们检测了10周龄高钩磯饮食及正常饮食的四种基因型小鼠血清巧、磯水平的变化。结--OH/在PKO小鼠未见显著性变化,正常饮食化ase和果发现:血清巧磯水平()-/--/-OH

6、。这项结laasel6小鼠均表现为低巧血症,而给予高钩磯饮食后则纠正了这项异常()p扬州大学硕±学位论文2_果说明。P化缺失改善活性维生素D缺乏引起的肾脏损伤与巧磯代谢变化无关为了明确P16基因缺失能否改善维生素D缺乏引起的肾脏损伤,我们比较分析了10-l6/-周齡高钩磯饮食的四种基因型小鼠肾脏表型的改变。结果显示:皆脏表型在p小鼠未见思著性变化,肾脏皮髓质厚度、胶原阳性百分率、Ki67阳性细胞百分率、SOD1阳性面积------///和CyclinDE、SOD1蛋白表达水平在laOHase小鼠均明显降低,:taOHasel6小/()在()p-鼠则明显

7、增加a-;pGal、SMA、I型胶原阳性细胞面积、TUN化阳性细胞百分率Wntl6、--53、21和Casase3蛋白表达水平ROShk2、H2AXppp、水平和CV阳性细胞百分率在------a///-/-,lol:l(OH)ase小鼠均明显增加在t(OH)asep6小鼠较laOHase小鼠明显降低。W上()结果证明pl6缺失通过抑制氧化应激和DNA损伤,促进细胞增殖,抑制细胞衰老和调亡,减少巧维化,从而改善活性维

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