基于超重力法制备纳微结构药物颗粒及其调控机理研究

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1、北京化工大学博士学位论文超重力法制备纳微结构药物颗粒及其调控机理研究姓名：赵宏申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：陈建峰20091207摘要超重力法制备纳微结构药物颗粒及其调控机理研究纳微结构药物颗粒技术，关系人类健康福祉，且市场前景广阔，因而备受世界各国科研与产业界所重视。药物颗粒的纳微化制备技术涉及多学科交叉，研究活跃、发展迅速。但是，仍然有许多问题困扰该技术的大规模工业化应用。微观混合属于常规液相法制备纳微药物颗粒工艺过程的核心控制因素，严重影响产物的形貌与粒径分布，而现行工业中传统的搅拌釜式生产难以满足制备纳微药物颗粒的微观混合要求。超重力技术拥有优异的微观混合强化优势，且无不

2、良放大效应，被誉为是药物纳微化的新一代战略性技术。创制高性能低成本的纳微结构药物颗粒的超重力法制备新工艺，对构筑具有我国自主知识产权的纳微结构药物颗粒的核心技术平台，为我国制药行业的产业升级和技术进步提供支撑技术，具有重要的意义，且经济和社会效益显著。本论文基于微观混合理论，以超重力液相法为技术平台，对纳微结构药物颗粒的制备从基础理论、新工艺开发、过程模型化、以及工业化应用各层面展开了研究工作，全文主要内容和创新点如下：1．系统研究并开发了超重力液相沉淀法(反应沉淀法与反溶剂沉淀法)制备纳微结构药物颗粒的新工艺，分析了关键热力学参数，测定了模型药物的溶解度随温度、pH值、溶剂／反溶剂配比等变

3、化的规北京化工大学博十学位论文一律；测定了纳微药物颗粒的平衡溶解度，弥补了采用普通颗粒平衡溶解度作为计算依据的不足；利用微观混合特性的相似性，以微反应器模拟超重力设备，进行了微量快速预实验；在此基础上对超重力液相沉淀法制备纳微结构药物颗粒过程展开了深入研究，根据超重力机操作参数对于颗粒粒径的调控机理，制备出了分布于100～300nm的粒径可控的纳微药物颗粒粉体。2．创新提出了分子自组装与逐层沉淀相耦合的方法以构建层数可控的多级孔结构药物微球；设计了以玻璃毛细管作为微反应器进行可视化研究的实验思路，首次原位观测了多级孔结构药物微球在溶液中的构建组装过程；考察了颗粒形成的推动力．初始浓度对所得颗

4、粒形貌的影响，通过调节驱动力，可以控制得到药物的片状晶体、花簇状团聚体、．空心多孔的缺陷微球、单层空心多孔微球，以及多层空心多孔微球。根据其调控机理，能够精确可控制备l～3层的粒径在15—30I．tm的微球颗粒，并实现了超重力自组装耦合沉淀法构建多级孔结构药物微球颗粒的过程放大制备。3．对超重力反应沉淀制备纳微结构药物颗粒的过程进行了模型化研究。根据超重力旋转床内的微观混合特点，应用聚并分散理论，建立了超重力旋转床中液滴内的反应沉淀过程的模型。结合实验研究，利用最d"-乘法回归获得了超重力旋转床内纳微结构药物颗粒的成核、生长动力学方程。对于药物颗粒粒度，模型计算结果与实验结果吻合良好。4．对

5、纳微结构药物颗粒进行了系统性的药学性能研究，揭示了纳Ⅱ摘要米颗粒、多级孔结构微球、无定形纳米微球、纳米颗粒团聚体等具有不同微结构的药物颗粒在体外溶出、肺部沉积、体内外抑菌、抗菌方面较之普通药物颗粒的优势。探索了不同灭菌方法、不同抑菌试验方法对纳微颗粒的适应性。5．基于前述研究和产业化的具体需求，提出了超重力乳液法制备纳微结构营养素类药物颗粒的新方法，并进行了实验研究，开发建成了年产5000吨的超重力乳液法制备维生素A纳微结构颗粒的工业生产线，形成了关于装置、工艺、以及在同类药物上应用的一系列发明专利。攻克了乳液、喷干等流程的连续化操作的难题，实现了设备运行稳定和产品批次间品质稳定。该项技术的

6、应用，使整个工艺过程节能70％，活性成分损耗降低7％，节能降耗与产品品质优势明显，工艺可推广性强。综上所述，超重力技术在制备纳微结构药物颗粒方面展现了广阔的前景和重要的工业化价值。本论文通过对超重力法制备纳微结构药物颗粒的新工艺开发、调控机理、理论模型与工业应用方面的研究，发展完善了这一技术平台，为该工艺技术的广泛应用提供了基础。关键词：纳微结构，药物颗粒，超重力法，反应沉淀，反溶剂沉淀，乳化，多级孔结构微球，药学表征III北京化工大学博．1二学位论文INVESTIGATIoNOFPREPARINGNANo／MICRoSTRUCTUREDPHARMACEUTICALPARTICLESANDI

7、TSREGULATIoNMECHANISMVIAHIGEESTRATEGYABSTRACTTechnologyforproducingnano／microstructuredpharmaceuticalparticle，whichhighlymattershumanhealth，attractsgreatattentionsfrombothscientificandindustrialcommunitiesa