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1、Pharmacokineticsandbio-PharmacokineticsofglucosidasePALAbstractObjective:ThepharmacokineticsofglucosidasePALwasStudiedindogs.TheabsorptionkineticsandSiteofglucosidasePALwereexploredinthegastrointestinalinrats.ThefurtherobjectivewastopredicttheProcessofglucosidasePALinhumanexactlyandprovidet
2、hescientificbasistodeterminethedruginclinicaldrugforms.Methods:TheuseofLC-MSstudythePharmacokineticsoftheglucosidasePALinBeagle;Theabsorptionkineticsandabsorptionsitewereinvestigatedinratsusingintestineperfusionmethod.Results:GlucosidasePAL’bulkdrugsandcapsulewereadministeredtodogsatasingle
3、didof5and8mg/kg,5mg/kgbyinjection.respectively,t1/2ka=24.9min,AUC(ug·min)/mL=54.35;t1/2ka=25.3min,AUC(ug·min)/mL=106.4;t1/2α=4.22min,AUC(ug·min)/mL=133.1.Afterdrugbytheoral,intravenousadministration,thedruginvivoBeagle’sabsolutebioavailabilityof40.74%and49.96%.Theabsorptionpercentageinoneho
4、ur(P%)atintestinewas26.68%,andthehourlyabsorptionpercentagesofglucosidasePALinduodenum,Jejunum,colonandileumwere37.97%，36.10%，25.02%,11.23%,-1-1respectively,differentdrugconcentrations:0.80mg·ml,0.40mg·ml,-10.16mg·ml,theabsorptionpercentageinonehouratintestinewere26.68%,26.12%,25.65%.Conclu
5、sion:GlucosidasePALismoderatelyabsorbedinstomach,buthasnospecificabsorptionsiteintheintestine,itprovidesthescientificbasisto2determinethedruginclinicaldrugforms.Keywords:glucosidasePAL;pharmacokinetic;liquidchromatography-tandemmassspectrometry;Gastrointestinalabsorption3引言糖苷PAL进入体内后，前期实验表明
6、会在很短的时间代谢成葡磷酰胺(glufosfamide)，从而发挥药效，其在临床研究上属于前体药物。葡磷酰胺的化学名为β-D-吡喃葡萄糖基-N,N’-二(2-氯乙基)磷酰胺，英文名为β-D-GlucopyranosyI-[N,N'-bis[(2-chloroethyl)]phosphoricaciddiamide，为一种新型的烷化剂类抗肿瘤药物，是由一分子具有直接烷化作用的异磷酰胺氮芥与一分子葡萄糖通过糖苷键相连而形成的。葡磷酰胺在钠依赖性的葡萄糖跨膜转运蛋白SAAT1的作用下转运进入肿瘤细胞，然后通过水解释放异磷酰胺氮芥而发挥活性，具有抗乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌
7、的活性。目前在国内对糖苷PAL研究正处于临床前开发阶段，为了更准确地预测糖苷PAL在人体内的药动学行为，本文将采用液-质联用技术和在体肠灌流模型分别对糖苷PAL在比格犬体内的药动学和大鼠体内的胃肠吸收动力学进行详细地研究。本实验拟研究以下内容：1．建立测定生物样品中糖苷PAL的定量分析方法2．考察糖苷PAL的血浆蛋白结合率3．初步阐明糖苷PAL在动物体内的药动学行为4．初步阐明糖苷PAL的绝对生物利用度5．建立合适的模型，考察糖苷PAL在大鼠体内的吸收情况通过对糖苷PAL的药动学和生物药剂学的研究，初步
