人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价胡蓓

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1、人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价北京协和医院临床药理中心胡蓓FDA关于生物等效的规定FDAGuidance“Fortwoorallyadministereddrugproductstobebioequivalent,theactivedrugingredientoractivemoietyinthetestproductmustexhibitthesamerateandextentofabsorptionasthereferencedrugproduct(see21CFR320.1(e)and320.23(b))

2、”SFDA关于生物等效的规定生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。PK基础参数生物利用度剂量再吸收F.D曲线下面积（I.V.）曲线下面积(P.O.)绝对生物利用度血浆浓度F=AUCPOAUCIV×DOSEIVDOSEPO温度口服药物静脉活性成分PK基础参数吸收速率和生物利用度浓度毒性阈值起效阈值治疗窗时间AUC可能一样123速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物

3、等效性临床试验的设计可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。生物等效性临床试验的设计受试者的数目SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计交叉试验设计时的把握度平行试验设计时的把握度如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？原

4、则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。生物等效性临床试验的设计SNF片剂的生物等效性研究AAA制药有限公司生产与BBB制药有限公司生产SNF片剂的开放、随机、交叉研究受试者入组情况本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。研究设计采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。Concentration-timecurveofSNFinplasma(n=24)C

5、oncentration-timecurveofM1inplasma(n=24)单剂给药交叉试验设计给药20-1413研究日筛查-1入院实验室检查生命体征体重出院入院14给药出院1517随访第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期单剂给药平行试验设计给药8-141研究日筛查-1入院实验室检查生命体征体重出院随访PKA组服试验药物B组服对照药物多剂给药平行试验设计给药15-14研究日筛查-1入院实验室检查生命体征体重出院随访1给药234568PK7A组服试验药物B组服对照药物生物等效性研究的讨论1关于

6、样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围）对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20％时将不会具有临床意义。——Westlake,1970等效的概念?单剂给药、双交叉设计?AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%置信区间?等效性接受标准80–125%(lognormal)?假阳性（Consumerrisk）：5%等效的概念非复杂药物的等效标准AuthorityCmaxAUCTPD(CAN)GMR(80-125)GMR(80-125)

7、90%CI(80–125)FDA(US)GMR(80-125)90%CI(80–125)GMR(80-125)90%CI(80–125)EMEA(EUR)GMR(80-125)90%CI(80–125)90%CI(74-133%)GMR(80-125)90%CI(80–125)ManonBélisle,M.Sc.,ratiopharminc.各注册当局生物等效性评定标准国家/地区AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大80-125%None（点估计）EMEA80-125%75-133%日本80

8、-125%某些药物更宽WHO80-125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%引用文献：Simpleexpansionoftheregulato