附主要参考文献摘要

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1、附主要参考文献摘要PreventionofUVradiation–inducedimmunosuppressionbyIL-12isdependentonDNArepair译文：IL-12的DNA修复作用可以预防紫外线照射导致的免疫抑制IL-12的DNA修复作用可以预防紫外线照射导致的免疫抑制摘要：IL-12是一种具有免疫刺激功能的细胞因子，它可以对抗太阳或是紫外线辐射导致的免疫抑制，但是机制还不清楚。最近的研究发现IL-12具有诱导脱氧核糖核酸（DNA）修复的作用。紫外线辐射可以导致DNA损伤，这是紫外线导致免疫抑制的重要分子基础。因此，我们进行了IL-12的免疫修复实验，以便了

2、解它的作用是否与DNA修复有关。IL-12可以防止紫外线导致的接触性超敏反应抑制状态，朗格汉湿细胞（LC）是皮肤中主要的抗原提呈细胞（APC），紫外线可以导致这些细胞的损伤，而IL-12可以恢复野生型小鼠的LC功能，但是不能恢复DNA修复缺陷型小鼠的LC功能。相反，在紫外线辐射已经造成免疫耐受的情况下，IL-12能够打破免疫耐受，抑制调节性T细胞的活性，这种作用不依赖于DNA修复。这些数据证实IL-12可以通过一种新的机制恢复免疫反应，也表明IL-12预防紫外线导致的免疫抑制与DNA修复之间有联系。紫外线辐射，尤其是中等波长范围（UVB，290～320nm）的辐射，是影响人体最重要

3、的环境因素之一。它对人体健康的损害表现为：加重感染性疾病，皮肤癌，皮肤老化。这些损害一方面是由于紫外线具有免疫抑制的特性，这可以通过紫外线抑制细胞免疫反应的实验进行证明，如抑制接触性超敏反应，在紫外线照射过的皮肤区域，可以使皮肤接触变应原的敏感性降低。另一方面，紫外线激活了抑制性/调节性T细胞，使皮肤对半抗原产生特异性免疫耐受。细胞因子IL-12是协调固有性免疫反应和获得性免疫反应的主要物质之一。IL-12对产生Th1型反应至关重要。此外，IL-12能够预防紫外线导致的免疫抑制。在暴露于紫外线的皮肤上敷贴半抗原，此前注射过IL-12可以预防免疫抑制的出现。更为重要的是，IL-12可

4、以打破已经形成的免疫抑制状态，拮抗调节性T细胞的抑制活性。但是，IL-12预防紫外线导致免疫抑制状态的机制仍未清楚。紫外线导致DNA损伤，尤其是使皮肤产生环丁烷嘧啶二聚体（CPD），被认为是紫外线导致免疫抑制的重要激发分子。通过DNA修复酶的作用可以还原CPD，从而阻断紫外线诱发的免疫抑制。最近的观察发现，IL-12除了具有免疫调节活性外，还显示出具有消除紫外线导致DNA损伤的能力。但是在XpaKO（Xpa－/－）小鼠上却没有出现这种作用，这是由于这种小鼠的Xpa基因发生了突变，缺乏功能性的核苷酸切除修复（NER）功能，NER是体内的一种DNA修复系统，可以消除紫外线导致的DNA损

5、伤。这些现象表明IL-12可以通过诱导NER而清除CPD。因此我们对IL-12预防紫外线导致的免疫抑制作用，是否是由于它可以诱导DNA修复很感兴趣。我们假设这种情况是成立的，那么在DNA修复缺陷型小鼠上IL-12将不能阻止紫外线造成的免疫抑制。结果和讨论IL-12可以在野生型(WT)小鼠上预防紫外线抑制接触性超敏反应（CHS），但是对Xpa－/－小鼠无作用C57BL/6小鼠和Xpa－/－小鼠暴露于紫外线，在最后一次暴露后，在暴露的皮肤区域局部涂抹2,4-二硝基氟苯（DNFB）使小鼠过敏。在紫外线暴露区域的皮肤涂抹DNFB，在野生型（WT）小鼠和Xpa－/－小鼠上都没有诱发超敏反应（

6、图1）。在涂抹DNFB以前3小时注射IL-12，在WT小鼠紫外线暴露的耳部皮肤区域可以恢复致敏性，表现为强烈的CHS反应（图1A）。相反，在Xpa－/－小鼠上注射IL-12以后，紫外线暴露区域仍然对DNFB没有反应（图1B）。表明IL-12预防紫外线导致的免疫抑制可能依赖于功能性的NER。IL-12打破紫外线在WT小鼠和Xpa－/－小鼠上诱生的免疫耐受在紫外线暴露的皮肤上使用半抗原，不仅会抑制CHS，而且会导致半抗原特异性的免疫耐受。因此，在之前涂抹过半抗原的WT和Xpa－/－小鼠紫外线暴露处的皮肤上，使用DNFB再次致敏时，没有出现耳部皮肤的肿胀现象，表明WT和Xpa－/－小鼠可

7、能对DNFB产生了耐受（图2）。IL-12是唯一具有打破已形成免疫耐受的细胞因子。在再次致敏前3小时注射IL-12，可以完全恢复WT和Xpa－/－小鼠对DNFB刺激的致敏反应，表明IL-12可以同时打破紫外线所致WT和Xpa－/－小鼠的免疫耐受。因此，与IL-12预防紫外线诱发的免疫抑制相比，IL-12打破紫外线诱发的免疫耐受不依赖于功能性的NER。IL-12对WT和Xpa－/－小鼠上过继转移耐受的作用紫外线诱发的免疫耐受可以通过向受体小鼠尾静脉注射T细胞的方式，过继