实验一邻氟苯丙酮的生产工艺

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1、实验一邻氟苯丙酮的生产工艺班级：2006制药工程实验时间：2009.9.29下午7,8节一、实验目的1.掌握选择实际药物生产工艺的技术2.了解合成药物开发的方法二、实验原理从邻甲基苯胺出发，经Schiemann-reaction制得邻氟甲苯，再经过侧链氯化和水解得到邻氟苯甲醛，通过Grignard-reaction反应得到邻氟苯丙醇，经过氧化制得邻氟苯丙酮。三、实验仪器与药品1.药品：浓盐酸、邻甲苯胺、冰块、亚硝酸钠、氨基磺酸、氟硼酸、95%乙醇、乙醚、10%NaOH、无水NaCO3、氯气、氮气、CH2Cl2、氧化锌、无水硫酸镁、碳酸钠2.仪器：搅拌器、回流冷凝器、温

2、度计、三颈瓶、电热套、冰箱、真空干燥器、玻璃棒、滤纸、量筒、天平、碘化钾-淀粉试纸四、实验步骤1.邻氟甲苯(Ⅱ)的制备①在装有搅拌器，回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入165ml浓盐酸，在搅拌下滴加1mol邻甲苯胺。②搅拌加热至固体全部溶解后，冷却至0℃，滴加1.1mol亚硝酸钠与100ml水的溶液，温度不超过4℃。③用碘化钾-淀粉试纸检测终点，过量NaNO2用氨基磺酸除去。④取1.3mol的氟硼酸，冷到0℃(留50ml作洗涤用)，在搅拌下倒人制好的冰冷的上述重氮盐中，搅拌2min后抽滤。⑤滤饼分别用冷的氟硼酸50ml，95％乙醇溶液，乙醚(50ml*2)洗涤，抽干后

3、凉干，真空干燥(不加热)。⑥进行热分解，馏出物用10％氢氧化钠溶液(20ml*3)，水(2ml*2)洗涤，无水碳酸钠干燥，常压精馏收集113-115℃产品，得无色液体Ⅱ。2.邻氟苯甲醛(Ⅲ)的制备①0.5mol)邻氟甲苯，0.3g过氧化苯甲酰，加热至110℃回流时，在光照下通人氯气，调节热源以保持微沸。②4h后沸点为180℃，增重25g，继续通Cl2，1h后升温到190℃(增重35g)时，停止通氯气。③通入N2除去氯化氢，减压精馏，于82-86℃／5.3kPa蒸出“一氯化物”，剩下的“二氯化物”和“三氯化物”不分离，直接水解。④上述“二氯化物”，氧化锌1g，水400m

4、l，回流1h后，利用水份分离器分出比水重的乳白色油状物，用CH2Cl2(50ml*2)萃取，并用10％的碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。⑤常压精馏收集110-115℃／101.3kPa产物，得无色液体邻氟苯甲醛。五、讨论1.注意控制搅拌速度与反应温度。[要注意反应条件（搅拌速度、反应温度）对反应的影响。]2.精馏温度与压力的控制对反应产物及其质量的影响。[控制好精馏的温度与压力，它们对反应产物的质量有显著影响。]3.掌握常见的药物合成反应，利用它们来合成我们需要的药物中间体，并最终完成药物的合成。[在新药开发中，要善于利用所学的药物合成反应来合成我们所需的药物中间体]

5、注：括号内、外任选一。实验二去氧氟尿苷合成工艺班级：2006制药工程实验时间：2009.10.27下午7/8节一、实验目的1．熟悉生物类药物的实际生产工艺。2．了解制药工艺路线改革的方法。二、实验原理以5-氟尿嘧啶为原料经硅醚化、四乙酰核糖缩合、皂化、酮缩醇形成、碘化、氢解及水解等反应制备了去氧氟尿苷。对ScottJw等报告的制备工艺作了改进。从而使工艺更加简便，条件更加缓和，原料易得，成本低，总效率可达54.6％。三、实验仪器与药品1.药品：5-氟尿嘧啶、六甲基二硅胺、硫酸铵、四乙酰核糖、二氯甲烷、AlCl3、碳酸氢钠2.仪器：圆底烧瓶（4颈）、回流冷凝管、真空泵、

6、电热套、三角烧瓶、布氏漏斗、滤纸、量筒、天平、温度计四、实验操作1．2，4-二(三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶(Ⅲ)取化合物(Ⅱ)(2g，15.38mmol)、六甲基二硅胺(6g，37.04mmol)、硫酸铵(0.02g，0.15mmol)置50ml反应瓶中，加热回流7h后，于60-80℃减压蒸出未反应的六甲基二硅胺，得淡黄色的油状物Ⅲ，冷至室温后用甲醇稀释至10ml，备用。2．2，3，5-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷(Ⅳ)将四乙酰核糖(4g，12.58mmol)及二氯甲烷(25m1)投入上述反应瓶中搅拌15min，向反应瓶中滴加三氯化铝(2.2g，16.4mmol)的二氯甲

7、烷(1.8ml)溶液，滴加速度以控制反应温度不超过30℃为宜，滴加时间约45min，总反应时间2h。在搅拌下慢慢向反应瓶中加水(1m1)，搅拌20min，边搅拌边分批加入碳酸氢钠(8g)，以反应液不外溢为宜，调至pH6.5±0.1，停止搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5ml*4)。合并滤液与洗涤液，加热至50-70℃，回收二氯甲烷后，残留物为糖浆状Ⅳ。五、合成工艺改进-制备工艺路线如下去氧氟尿苷（doxifluridine，Fortulon，5，-DFUR）是通过改造5-氟尿嘧啶结构，得到的一种新型抗肿瘤药，在肿瘤组织中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为