肝细胞移植的临床应用

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1、肝细胞移植的临床应用【摘要】50多年前Sorrentino第一次用机械的方法把新鲜肝组织制成匀浆，并在体外进行药物实验，开创了肝脏功能的体外人工支持时代。Berry和Friend等在1969年用自己配置成的消化液进行大鼠肝灌注第一次完整分离肝细胞。几十年来，肝细胞的分离培养及保存技术不断优化并为相关的肝脏研究和肝脏疾病的治疗提供了极为宝贵的途径。尤其是近年来肝细胞移植的实验和临床应用不断取得进展，为肝脏疾病的治疗展现了诱人的前景。优化和完善肝细胞的分离，培养和保存，仍然是关系到肝细胞移植效果的前提。近年来，不少的研究者正致力

2、于临床的应用研究。根据所收集到的1例患先天性Refsum综合征的4岁患儿，经门脉行肝细胞移植（1周内分8次输入总量20亿新鲜及冻存肝细胞），检测发现总胆酸下降，肝内胆汁淤积症状缓解，稳定到18个月后活检证实移植的肝细胞仍保持活性。4例患有鸟氨酸缺陷症儿童分多次分别输入总量达10亿、40亿及19亿的肝细胞，其中2例移植后血氨保持正常至11天时行肝脏移植术；另1例移植后进蛋白质饮食血氨仍保持正常水平，7个月时行肝脏移植。1例5岁患儿，移植后28天活检时鸟氨酸氨甲酰转移酶仍有活性，但42天时死于败血症。然而，在对2例患有家族性胆汁

3、淤积症的儿童行肝细胞移植后没有取得疗效，分别在5个月和14个月后行肝移植术。分析原因可能与肝硬化程度较严重及输入细胞量不足有关。结合以上病例可看出，肝细胞移植用于治疗肝相关性代谢性疾病的临床研究取得了乐观效果，但长期稳定可靠的效果尚待进一步的观察和研究。2.2.2治疗慢性肝脏疾病肝衰实验证明［33］，肝细胞移植可明显改善慢性肝病肝衰所致的胆汁淤积高血氨并改善肝性脑病。从以下20例（17例成人，3例儿童）接受肝细胞移植的慢性肝病肝衰患者的治疗效果也得到证实［34～38］，见表2。3例原发性肝纤维化肝衰的患儿，分别由股动脉和门静

4、脉输入肝细胞后（移植量分别为7亿、5亿及5千万），血氨水平及肝性脑病得到临床控制达6周。其中2例成功过渡到肝移植而治愈，而另1例因颅内出血而于移植后7天死亡。7例肝硬化（ChildsC级）肝性脑病Ⅲ～Ⅳ级患者行同种异体肝细胞脾内移植（6亿），其中2例移植后2天检查发现肝细胞在脾内形成肝样微结构，即“肝脾化”，患者临床症状得到明显缓解。另5例酒精性肝硬化肝衰患者，行肝细胞脾内移植，5例生化指标改善，肝性脑病得到控制；其中1例移植后50天因多器官功能衰竭死亡，这可能和细胞移植的时机有关。然而，10例慢性肝病（ChildsA～C级

5、）患者经自体肝细胞（切除肝硬化的左肝外叶分离获得）移植入脾内（2千万～2亿不等），从第1个月到第6月检测放射性核素Tc99m标记发现脾内肝细胞生长，但并未改善患者的肝性脑病，这可能与供体质量有关。表2肝细胞移植用于治疗慢性肝脏疾病2.2.3治疗急性肝功能衰竭印度的Habibullah［39］等首次报道了7例急性肝功能衰竭患者行腹腔内胎肝细胞移植后存活率得到改善。十多年来又有30余例急性肝衰患者接受了肝细胞移植［40～42］。目前已报道的37例急性肝衰患者见表3，年龄从3.5个月～69岁，其中，药物性急性肝衰患者20例，分别接

6、受了1～4次肝内、脾内及腹腔内肝细胞移植，所有患者移植后血氨及总胆红素等生化指标明显改善，肝性脑病等临床症状改善，其中3例完全恢复而未进行肝移植术，3例行原位肝移植而治愈，其他患者在首次移植后8h～35天死亡。从预后看肝细胞移植用于治疗药物性急性肝衰结果并不令人满意，这可能与患者年龄结构（5例未成年人中4例死亡）、移植细胞数量、移植时机及原发疾病严重程度等因素有关，见表3。Soriano等对6例原发性肝衰患者经门脉（4例）、腹膜内（1例）及脾脏（1例）行肝细胞移植，2例治愈而未行肝移植，2例在移植后第1天及第4天行原位肝移植

7、术而康复；2例死亡病例中，1例经脾内2次肝细胞移植后（2亿，1.5亿），第5天行肝移植术，在第13天因败血症和多器官功能衰竭而死亡；1例Reyes综合征患者经门脉移植7亿肝细胞，1天后脑死亡，这可能与原发脑水肿较重而移植较晚及移植细胞量不足有关。9例病毒性肝炎急性肝衰和多器官功能衰竭的患者，分别行门脉、脾内及腹膜内肝细胞移植后，2例成功桥接到肝移植，而1例仅行肝细胞移植而最终治愈。1例64岁妇女因严重的蘑菇中毒经门脉输入49亿肝细胞1天后血氨等各项生化指标明显改善，肝性脑病由原来的4级转为3级，从12周开始停止了免疫抑制治疗

8、，最终完全康复。Strom等报道，1例70岁患者肝三段切除后急性肝衰，分两次经脾动脉行肝细胞移植术（3.6亿～1.7亿），生化指标有改善，因原发病较重及年龄等因素，移植2天后死亡。在以上临床试验的病例中，1例出现脾静脉栓塞、2例肺栓塞以及1例肠细膜静脉栓塞，但未见门静脉高压症及右心房压力升