基因治疗在心血管系统的应用

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1、基因治疗在心血管系统的应用自从1991年应用肝细胞LDL受体基因治疗家族性高胆固醇血症以来，心血管疾病的基因治疗无论是在试验上还是在临床上都取得了可喜的进展，尤其对血管增生性病变、高脂血症、心肌病和心力衰竭和心肌缺血综合征的基因治疗，更是取得了长足的进步。1血管疾病基因治疗主要应用于血管增生性疾病的治疗，动脉损伤后，尤其是PTCA、血管内支架等介入治疗后增生更加明显，容易引起血管再狭窄，这一过程中血管平滑肌(VSMC)增生发挥重要作用。因为生长因子和细胞因子是刺激和调节VSMC的主要因素，所以最初针对VSMC增生

2、的基因治疗主要是针对生长因子，但由于因子众多，基因治疗只干预单一基因，故效果不理想。继之人们把目标集中于调节VSMC周期，比如细胞周期依赖型激酶复合物(CDK)受体调节因子。单纯疱疹病毒胸腺激酶基因(HSV-tk)和核酸相似物丙氧鸟苷是用来治疗VSMC增生的另一种转基因手段。腺病毒HSV-tk基因转移和丙氧鸟昔治疗能有意义地减低VSMC增生，可以防止猪髂动脉和颈动脉再狭窄。兔粥样硬化损伤后采用这种转基因技术可以使VSMC增生减少60％，减轻血管腔狭窄。此外c-myb、c-myc、cdc7和cdk2等寡核苷酸也可用

3、于VSMC增生的防治。在动物身上用血管转换酶(ACE)和内皮素(ET-1)基因也收到了较好的疗效。用水凝胶囊在损伤的血管局部导入质粒VEGF的临床观察正在进行中。2高脂血症高脂血症的转基因治疗20世纪90年代初就应用于临床，是心血管疾病基因治疗最早应用于临床的例证。由于降血脂药物如他汀类对某些遗传性高脂血症无效，包括缺乏LDL-R杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症、载脂蛋白E(ApoE)和LP(a)增加，所以这部分病人是基因治疗的最佳候选病人。(1)家族性高脂血症：将编码LDL-R的复制缺陷逆转录病毒体外感染肝细胞

4、，经门静脉输人肝脏，可使兔血浆LDL水平减少30％。这种方法用于治疗5个病人，虽然也收到了疗效，但效果显然低于动物模型。(2)ApoE缺陷：转基因替代缺陷的ApoE可有效地校正脂代谢紊乱和防止动脉硬化的发生。(3)HDL减少：HDL转基因治疗已经显示具有抗动脉粥样硬化的作用。3心力衰竭和心肌病(1)增加心肌收缩力：①β肾上腺素能信号传递与基因治疗：衰竭的心肌β肾上腺素受体密度以及亲和力均明显减低，这种β肾上腺素受体改变可以得到纠正，尤其转基因技术更是一种有效的方法。起搏制造兔心力衰竭模型，并分离心肌细胞，发现β肾

5、上腺素能信号传递缺陷，包括β肾上腺素受体下调、受体的耦合机制失调和β肾上腺素受体激酶上调。腺病毒介导的人β肾上腺素受体基因或β肾上腺素受体激酶抑制剂基因转移，可以校正β肾上腺素信号传递缺陷。鼠转移基因增加了心肌腺昔酸环化酶活性，增加了心肌β肾上腺素受体蛋白质的表达，改善了在体心房和心室的功能。β2肾上腺素受体cDNA，经冠状动脉在体内转染肥厚的兔心脏，将转染的心脏移植至腹部，4天后发现心肌纤维膜β肾上腺素受体表达增加5倍，同时发现左心室+dp/dtmax和-dp/dtmax亦明显增加。指出体内β肾上腺素受体转基因

6、治疗可以纠正压力过负荷引起的心功能障碍，预防和治疗心力衰竭。②细胞外基质动力学与基因治疗：基质金属蛋白酶和一组金属蛋白酶抑制剂调节细胞外基质代谢，因而参与CHF时的心肌重构。人缺血性和扩张型心肌病金属蛋白酶抑制剂-1和-3无论是基因水平还是蛋白质水平均降低，而金属蛋白酶-9蛋白质水平上调，从而证明金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂调节细胞外基质灭活，影响心室重构和扩张，在心力衰竭过程中发挥重要作用。故确定细胞外基质重构的分子和细胞学机制，可提供防治CHF的新理论和新途径。衰竭的心室肌含有激活的细胞外基质金属蛋白酶等多种

7、蛋白质，参与细胞外基质的反向重构。这些酶的激活，引起心肌结构异常和心力衰竭。体内转基因技术可以调整细胞外基质中某些基因的上调和下调，比如转移生长因子β(FGFβ)、胶原和金属蛋白酶等，从而改善心肌功能。③肌浆网钙ATP酶与基因治疗：心肌细胞肌浆网(SR)Ca2+-ATP转运酶类促进Ca2+储存、转运和释放，直接影响心肌的兴奋-收缩耦联过程以及舒张和收缩功能。人类心肌病的心功能失调与SRCa2+-ATP酶激活有关。重组腺病毒过度表达心肌肌浆网Ca2+-ATP酶基因，能引起新生鼠心肌细胞合成和释放Ca2+-ATP酶蛋

8、白质，这种Ca2+-ATP酶以浓度依赖和时间依赖方式表达。增加Ca2+-ATP活性比增加浓度更明显，同时增加了心肌细胞的收缩能力。当鼠正经历从左心室肥厚向心衰的转变过程时，将腺病毒携带的肌浆网Ca2+-ATP酶基因导入冠状动脉，结果是转染腺病毒Ca2+-ATP酶基因鼠左心室+dp/dtmax和-dp/dtmax增加，SRCa2+-ATP酶蛋白表达亦增高。兔左心室注射β肾上