阿洛西林钠盐的制备论文

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1、阿洛西林钠盐的制备论文王艳李秋元陈建军*刘丹王丽【关键词】阿洛西林；,.freelmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的条件下，50h的降解量不超过10%。试验结果显示，在pH75、低温(0～5℃)条件下2h内的降解量不超过5%，因此选用水作溶解反应溶媒，溶解温度控制在0～5℃。1.2成盐剂的选择分别比较氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠等几种成盐剂与阿洛西林在水中反应反应情况，结果显示，乙酸钠几乎不发生反应；氢氧化钠碱性强，反应溶液pH值偏高，易发黄变色，成品含量偏低，有关物质含量高，过程不易控制；异辛酸钠需将阿洛西林与异辛酸钠摩尔比提高至1∶15

2、方可溶解，所得成品澄清度不稳定，一周后由初检时的025号变为不溶的乳浊液；碳酸氢钠反应速度较慢，但所得成品指标合格，稳定性也较好。因此选择碳酸氢钠做成盐剂。1.3溶解反应条件的筛选阿洛西林钠易溶于水，为保证收率须在保证阿洛西林与碳酸氢钠充分反应的前提下尽量减少水量，溶解反应条件比较的结果见表2。由表2可见，在实验条件4时溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此选择实验条件4作为溶解反应条件。1.4结晶溶媒的选择为使溶于水中的阿洛西林钠析出，针对表1所列溶媒(水与DMF除外)进行筛选。研究结果显示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液无晶体析出，加入乙醇和异丙醇后，成品收率低

3、且质量指标偏低。我们针对丙酮、乙腈和二氯甲烷进行了试验，结果见表3。由表3可见，结晶过程选用丙酮与二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同时单独使用二氯甲烷时收率仅为2%，因此选择丙酮与二氯甲烷体积比为6∶1的混合溶媒为结晶溶媒。1.6结晶溶媒总量的确定本工艺主要是利用阿洛西林钠不溶于丙酮和二氯甲烷的性质，通过调节溶液的极性使阿洛西林钠结晶析出，因此结晶溶媒总量与成品收率必然相关。溶媒用量实验结果见表4。试验结果显示，随着溶媒量增大成品收率增加，当溶媒量达到水量的65倍时收率达到最大；但当溶媒量超过55倍时晶体开始变细，因此确定结晶用溶媒总量为溶解水

4、量的60倍。1.6干燥条件的选择考察温度及干燥时间对成品水分及含量的影响，确定干燥条件为-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。2实验结果预先将364g碳酸氢钠溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林与碳酸氢钠溶解比较试验实验条件实验内容(0～5℃)溶解反应情况旋光值(°)*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，搅拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，补入50ml丙酮溶清+1.64制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去33.64gNa

5、HCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水与1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入20ml水与15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去*将反应溶液过滤，以投入的阿洛西林折算，将反应液用水稀释成每1ml水中含10mg阿洛西林钠的溶液，参照中国药典2000版二部附录ⅥE中比旋检测方法检测。表3结晶溶媒的影响试验表4溶媒用量试验结果实验结果后降温至0～5℃之间备用。于反应容器中加入50ml丙酮和20ml水，开始

6、搅拌，降温至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林与溶液充分混匀后，用10min向混悬液中滴入上述预备的碳酸氢钠溶液，加完后快速搅拌直至溶液完全澄清。将上述溶液经02μm偏氟膜过滤，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗涤溶解用反应容器和滤膜，合并滤液。将滤液转入结晶用反应容器中，开始搅拌，室温下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高搅拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后搅拌10～30min，抽滤，用丙酮洗涤。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林钠174g，重量收率87%。所得成品外观为白色粉末，水分在15%～20%

7、之间，旋光+185°左右，相关物质中单个杂质小于等于20%，总杂质不超过35%，符合国家标准。