《dna甲基化》ppt课件

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1、DNAmethylation2010.1.20刘丹2明星熊猫——“滚滚”为什么熊猫是黑白的？——基因决定命运1942年，ConradHalWaddington提出表观遗传学(Epigenetics)的概念，以此解释物种的内在基因与外观表现之间的关系。基因序列(Genotype)的改变可能导致功能及表型(Phenotype)的改变。基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型。——生物的不同特征完全随机获得Waddington'sepigenetics基因型表型Waddington'sepigenetics基因型表型DNA双螺旋基

2、因的结构基因表达受多种因素调控现代表观遗传学概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型——生物的不同特征由基因定向调控表观遗传学的现象（基因表达的调控方式）：DNA甲基化表观遗传学的核心（最初始的调控方式）组蛋白修饰MicroRNAGenomicimprinting真核生物基因表达调控层次：1、DNA水平调节2、转录水平调节3、转录后水平的调节4、翻译水平调节5、翻译后加工的调节DNA转录初产物RNAmRNA蛋白质前体mRNA降解物活性蛋白质DNA水平调节转录水平调节转录后水平的调节翻译调节

3、mRNA降解的调节翻译后加工的调节核细胞质DNA甲基化DNAmethylation的定义DNAmethylation是唯一发生在哺乳动物细胞内DNA合成后的修饰作用,是调节基因表达的机理之一。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。DNAmethylation的定义在甲基转移酶（DMNT）的催化下，DNA的CG两个核苷酸中的胞嘧啶（Cytosine）被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），

4、这常见于基因的5‘-CG-3’序列DNA甲基化主要形成5-mC和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7-甲基鸟嘌呤（7-mG）结构基因中广泛存在着相邻的两个CG，其中胞嘧啶的5位碳原子通常被甲基化,且两个甲基集团在DNA双链大沟中呈特定三维结构（CpG）CpG岛（cpgisland）结构基因组中70%～90%的独立CpG都被甲基化,未甲基化的CpG成簇地聚集形成CpG岛主要位于结构基因的启动子和第一外显子区域，约有60％以上基因的启动子含有CpG岛。—是结构基因启动子的核心序列和转录起始点CPGisland的功能：通过甲基化与去甲基化，调

5、控下游基因的表达——基因表达的调控开关DNAmethylation的生物学功能在发育和分化中调控基因的表达；特征性表型基因的表达（肤色、毛发）X染色体的失活（X-inactivation）DNA甲基化生物学作用IAP:intracisternalAparticle去甲基化：灰鼠基因（agouti）仅微量表达甲基化：基因超量表达X染色体的失活（X-inactivation）生长发育过程中，雌性哺乳类动物细胞中的两条X染色体其中一条失去活性的现象。避免因拥有两条X染色体而产生双倍的基因产物，保持和雄性动物X染色体数量及功能上的一致性。X染色体

6、上存在一个与X染色体失活有密切联系的核心部位。核心区命名位X染色体失活中心（X-chormosomeinactivationcenter，Xic），其定位在人Xq13区（Barr氏小体浓缩部位）。研究发现失活的染色体上DNA序列都呈高度甲基化，导致绝大多数基因转录处于关闭状态。X-chromosomeinactivation雌性家猫的一条X染色体完全失去活性RainbowCopyCatAllieX染色体失活影响DNAmethylation的调控因素DNA甲基转移酶(DNMT)的活性哺乳动物体内有三种DNA甲基化转移酶：Dnmt1、Dnmt

7、3a和Dnmt3b。DNMT1---持续性DNA甲基转移酶；与甲基化相关，缺乏引起基因组低甲基化，染色体缺失、重排、突变畸形DNMT3a、DNMT3b---从头甲基转移酶；与去甲基化相关，在胚胎干细胞和早期胚胎中高度表达，缺乏引起胚胎死亡，在肿瘤组织中广泛高表达SCIENCEVOL30018APRIL2003正常小鼠(Dnmt1+/+)——阳性对照DNM1酶缺乏小鼠模型(Dnmt1chip/–)——实验组Embryonicstem(ES)细胞(Dnmt1–/–)——阴性对照Dnmt1chip/–小鼠Dnmt1酶的表达量明显减少，大约为正常

8、小鼠的10%Dnmt1chip/–小鼠体重仅为正常小鼠66%80%的小鼠在4-8个月内产生T细胞性淋巴瘤c-myc癌基因在Dnmt1chip/–小鼠中异常高表达影响DNAmethylation