取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究

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1、3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究朱一倩、陈红燕、张涛、陈秀琴、姜凤超*华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030摘　要:目的设计合成大环内酯类化合物,初步评价其体外抗菌活性。方法以分别红霉素和阿奇霉素为起始原料,经水解、酯化等步骤得到了22个目标化合物；采用两倍稀释法,检测目标化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和流感杆菌的抑制和杀灭作用。结果所有化合物均未见文献报道,其结构经UV、IR、13C-NMR确证。体外试验表明:化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3有较好的抗菌活性。关键词:药物化学；化学合成；大环内酯；抗菌活性大环内酯类抗生素随着临床应用的增多，细菌对其

2、耐药性也逐渐上升，使其应用受到一定限制[1]。大环内酯中的15元氮杂内酯对酸稳定，抗菌谱较宽，药代动力学性质优良，而且有感染部位靶向性。研究发现氮杂内酯C-3位克拉定糖是诱导细菌耐药性的关键基团且并非抗菌活性必需，本文将15元氮杂内酯3位的克拉定糖用不同取代芳香酰基替换，以期望得到较好抗菌活性同时改善耐药性的化合物，同时探讨不同取代基的电子效应和空间效应对抗菌活性的影响。本文以红霉素A为原料，合成了22个目标化合物，合成线路图见图1。Fig1ThesynthesisroadoftargetcompoundsI、Ⅱ一、实验部分1.1合成实验UV用Shimadza紫外分光光度仪UV-

3、260测定；红外光谱用SpectrumOne傅立叶红外光谱仪测定,KBr压片。核磁共振氢谱用ParianMercuryVX-300型核磁共振仪测定，TMS为内标。质谱用LCQDECAXPplus型质谱仪测定。熔点用X-5型显微熔点测定仪测定,温度未经校正。1.1.1中间物合成9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(1)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(1)的合成，参考文献方法[2]以红霉素为原料合成。白色固体，总收率50.1.6%，mp125~128℃(文献值:113~116℃)。3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2)的合成将9-脱氧-9a-氮杂-9a

4、-同型红霉素A(1)(10.0g，13.61mmol)溶于70ml的盐酸水溶液(1mol·L-1)中，室温搅拌下反应5小时。在冰浴冷却下，向反应液中滴加2mol·L-1NaOH调pH值到9，有大量白色固体析出，加入CH2Cl2萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用0.1mol·L-1NaOH和H2O分别洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得白色固体(2)6.6g，产率84.1%，mp117~120℃。2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(3)的合成将3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2)(7.8g,1

5、3.74mmol)溶于50mlCH2Cl2中，搅拌条件下滴加2.6ml乙酸酐和1.5ml三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应10小时。反应完成后加入饱和NaHCO3溶液(50ml×3)洗涤有机相，最后有机相用50mlH2O洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得淡黄色固体(3)7.1g，产率83.5%，mp120~123℃。3-羟基-阿齐霉素A(4)的合成将阿奇霉素(10.0g,13.61mmol)溶于70ml的盐酸水溶液(1mol·L-1)中，室温搅拌下反应5小时。后处理同2，得白色固体(4)7.8g，产率97.0%，mp112~117℃。2′-O-乙酰基

6、-3-羟基阿齐霉素A(5)的合成将3-羟基阿齐霉素A(4)(14.2g,24.0mmol)溶于100mlCH2Cl2中，搅拌条件下滴加5.6ml乙酸酐和3.2ml三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应10小时。后处理同3，得淡黄色固体(5)12.5g，产率82.3%，mp117~120℃。1.1.2目标产物的合成以3-O-(2-氯-5-硝基)苯甲酰基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(I-1)的合成为例将2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(3)(1.9g,3.23mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g,9.70mmol)溶于30mlCH2Cl

7、2中，在0℃冰浴条件下加入DCC(2.0g,9.70mmol)和DMAP(0.4g,3.23mmol)，在室温条件下搅拌反应4天。反应完成后，将反应液抽滤，滤液加入40mlH2O用2mol·L-1NaOH调pH值到8~9，分液，有机相分别用40ml饱和NaCl溶液和40mlH2O洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得橘红色固体。将该固体溶于30ml甲醇，加热搅拌回流4小时，反应完成后减压蒸除甲醇，得粗品。粗产品用硅胶柱色谱纯化(三氯甲烷-环己烷-三乙胺，