.DNA损伤、突变和修复.ppt

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1、生物化学与分子生物学教研室DNA损伤（突变）与修复P681基因突变（genemutation）:在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。从分子水平来看，突变主要表现为DNA分子上碱基的改变。在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤（DNAdamage）。P682突变的意义（一）突变是进化、分化的分子基础。（二）只有基因型改变，而无可察觉表型改变的突变（基因多态性：用于描述个体之间的基因型差别现象）。（三）致死性的突变（利用此特性消灭有害病原体）。（四）突变是某些疾病的

2、发病基础。P693第一节多种因素可引起DNA损伤并具有各自的机制4一、引起DNA损伤的因素*紫外线照射*电离辐射自发突变：频率：10-9*5-溴尿嘧啶(5-BU)*羟胺*亚硝酸盐*氮芥类物理生物化学诱变因素病毒等P705（一）DNA的自发性损伤P701、DNA的复制错误2、DNA的修复合成修复系统将DNA损伤部位的一段DNA切除，再以互补链为模板重新合成DNA，又称DNA非程序合成。3、碱基的自发突变脱氨基:A、G、C环外氨基丢失碱基丢失:无碱基位点(AP部位)4、正常代谢产物对DNA的损伤氧自由基造成DNA链断裂6（二）环境造成的DNA

3、损伤P701、紫外线引起的DNA损伤UVTGAACCACTTGG胸腺嘧啶二聚体DNA之间交联DNA与蛋白质交联DNA链断裂72、电离辐射引起DNA损伤（1）导致碱基变化主要由·OH自由基引起，包括DNA链上碱基氧化修饰、过氧化物形成、碱基环的破坏和脱落等。（2）导致脱氧核糖变化脱氧核糖上每个碳原子和羟基上氢都能与·OH反应,导致脱氧核糖分解，最终引起DNA链断裂（3）导致DNA链断裂可使脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。有单链断裂、双链断裂等不同形式。（4）引起DNA链交联DNA-DNA交联、DNA-蛋白质交联。是细胞受电离

4、辐射后在显微镜下看到的染色体畸变的分子基础83、烷化剂引起DNA损伤（1）导致碱基烷基化G的N7和A的N3最容易烷基化，G的N7被烷基化后改与T配对，G-C→A-T（2）导致碱基脱落G烷基化后的糖苷键不稳定，易脱落形成DNA上无碱基位点，复制时可插入任何核苷酸，使序列改变。（3）导致DNA链断裂磷酸二酯键上的O易烷基化，形成不稳定的磷酸三酯键，糖与磷酸间发生水解，DNA链断裂。（4）引起DNA链交联单功能基烷化剂：甲基甲烷碘酸双功能基烷化剂：DNA链内、链间、以及与蛋白质的交联氮芥、硫芥；环磷酰胺；二乙基亚硝酸94、碱基类似物、修饰剂引起

5、碱基对的改变（1）碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）、5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）。（2）某些化学物质能专一修饰DNA链上碱基亚硝酸盐：使C脱氨变成U，经复制使G-C→A-T羟胺：使T脱甲基变成C，结果A-T→G-C黄曲霉素B：专一攻击DNA上碱基，导致序列变化这些均为诱发突变的化学诱变剂或致癌剂10二、DNA损伤的类型单点突变、多点突变转换、颠换链内共价交联链间共价交联电离辐射、某些化学试剂使链内磷酸二酯键断裂DNA重组DNA损伤碱基突变DNA链断裂DNA链交联插入或缺失单个碱基、多个碱基、

6、一段序列的插入或缺失DNA分子内发生较大片段的交换。P6911第二节DNA损伤修复机制是遗传保守性的重要保障12DNA损伤修复：对已发生分子改变的DNA进行补偿措施，使其回复为原有的天然状态。DNA损伤修复的主要机制（一）光修复（二）切除修复（三）重组修复（四）SOS修复13一、某些DNA损伤可以直接修复1、二聚体可被光复活酶直接修复（光修复）UV紫外线照射可引起核酸链上相邻的两个胸腺嘧啶形成二聚体TT。光修复过程是通过光复活酶催化而完成的，需300~600nm波长照射激活。嘧啶二聚体的形成与解聚光修复酶P71142、DNA断裂口可以直接

7、修复在5´-P端和3´-OH端未受损伤情况下，连接酶能直接修复因电离辐射等因素造成的DNA断裂口。3、烷基化碱基可以直接修复大肠杆菌中有一种Ada酶，能将烷基不可逆地转移到自身，从而修复甲基化碱基和甲基化的磷酸二酯键，同时其自身失活。15二、切除修复(excisionrepair)是常见的修复方式定义在有关酶和蛋白质的作用下，去除DNA链的损伤部分，用执行修复功能的DNA聚合酶催化dNTP聚合而填补缺口，最后用连接酶将修复过的链与无损伤的链两端连接起来。是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-polⅠ和连接酶完成。过程①识别、②切除

8、、③合成、④连接P71161、单个核苷酸的切除修复特定的DNA糖苷酶识别并切除受损碱基AP核酸内切酶识别裸露脱氧核糖上的AP位点（apurinicandapyrimidinicsites,无嘌