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1、铜绿假单胞菌及其胞外产物绿脓菌素 诱导人单核细胞免疫反应及在肺部 感染中的作用机制研究生：柴文戍导师：陈佰义专业：呼吸科前言PMNs肺组织损害IL-8IL-6铜绿假单胞菌绿脓菌素U937细胞系：Sundsortm和Nisosn于1974年从组织细胞淋巴瘤病人的胸腔流出液中获得；经维生素D3、维生素A酸、佛波酯（PMA）、肿瘤坏死因子等作用后，可被诱导分化形成单核/巨噬细胞。绿脓菌素PMNs肺组织损害IL-8IL-6铜绿假单胞菌绿脓菌素U937细胞系：Sundsortm和Nisosn于1974年从组织细胞淋巴瘤病人的胸腔流出液中获得；经维生素D3、维生素A酸
2、、佛波酯（PMA）、肿瘤坏死因子等作用后，可被诱导分化形成单核/巨噬细胞。绿脓菌素机制？蛋白激酶是磷脂酶依赖性的Ca2+激活的丝氨酸／苏氨酸激酶,细胞在静止状态时PKC主要以非活性构象存在于胞浆中。当细胞受到丝裂原等刺激时，通过G蛋白活化磷脂酶C，使胞膜上肌醇脂酶活化并水解4，5一二磷酸脂酰肌醇产生三磷酸肌醇和甘油二脂(DG)，引起胞膜上DG瞬时间积累，DG则通过明显提高Ca2+的亲合力而活化PKC。PKC被活化后通过底物蛋白质上丝氨酸、苏氨酸的磷酸化作用发挥生理功能，从而影响细胞内生物信号的传递。PKC主要作用的靶蛋白是IκB和MAP激酶，磷酸化的IκB
3、迅速分解并释放一种小分子蛋白NF-κB，该蛋白为许多细胞的核转录因子。IL-8IL-6铜绿假单胞菌绿脓菌素PKC？MAPK？NF-κBIL-1β本研究创新性的自我评价1、本研究通过体外实验证明了铜绿假单胞菌能够以时间和浓度依赖的方式诱导人巨噬细胞系U937细胞分泌IL-8和IL-6及其mRNA表达，并且首次证明了PKC和NF-B信号通路在细胞因子表达中的作用。上述结论通过体内动物实验进一步得到证实。2、首次证明绿脓菌素能诱导PMA分化的人巨噬细胞系U937细胞表达IL-8，而且具有浓度依赖关系，进一步证明MAPK家族中的p38MAPK和ERKI/2以及核转
4、录因子κ-B在IL-8表达中的调控作用。3、首次证明重组IL-1β可增强PA诱导PMA分化的U937细胞分泌IL-8，进一步揭示IL-1β可能参与PA的发病机制。4、本实验还发现绿脓菌素和TNFα或IL-1β均能诱导U937细胞IL-8的表达，提示绿脓菌素具有致炎作用，但绿脓菌素与TNFα或IL-1β联合作用于U937细胞，未发现具有协同作用，其机制有待进一步研究。总之，本文从信号传导通路方面进行PA感染体内外作用机制的研究，提示了药物的可能作用靶点，从而为临床PA感染提供了新的辅助治疗思路。本研究创新性的自我评价本研究的理论意义和实用价值PA感染多发生于
5、免疫低下、糖皮质激素治疗、广谱抗生素及呼吸机使用等。由于PA普遍存在且对多种抗生素耐药，现已成为院内感染的主要原因，因此探讨PA感染宿主的发病机制、寻找有效的治疗途径至关重要。PA致病力极强且对多种抗生素易产生耐药,导致其感染的难治性，故研究PA致病机制及药物的作用靶点是今后的发展方向。因此本研究对于临床上治疗PA感染及其基础研究有较大的指导意义。本课题如能研究成功，不仅为PA的发病机制和临床治疗提供理论依据，而且将减轻PA病人的痛苦、社会负担和经济压力。1、W.S.Chai.X.M.Zhu.S.H.Li.J.X.Fan.B.Y.Chen.RoleofBc
6、l-2FamilyMembersinCaspase3/9-dependentApoptosisduringPseudomonasaeruginosaInfectioninU937cells.Apoptosis.Publicationinprocess.2、柴文戍,范锦秀,朱小敏,陈佰义.铜绿假单胞菌肺炎大鼠核因子-κB表达及二硫代氨基甲酸吡咯烷对其的影响.中华内科杂志.2007;46(10):815-819.3、柴文戍,朱晓敏,张书芹,范锦秀,陈佰义.铜绿假单胞菌活菌诱导不同分化状态的U937细胞表达IL-8的研究.中华微生物学和免疫学杂志.2007;27
7、(12):1125-1129.4、柴文戍,朱晓敏,李素华,范锦秀,陈佰义.铜绿假单胞菌诱导不同分化和活化状态的U937细胞分泌TNF-α和IL-8的研究.中国人兽共患病学报.2007;23(11):1135-1138.在学期间科研成绩（发表论文情况）在学期间科研成绩（发表论文情况）5、柴文戍,陈佰义.绿脓菌素在铜绿假单胞菌感染中的作用.国际呼吸杂志.2007;27(23)1811-1814.6、柴文戍,范锦秀，齐志敏，陈佰义.二硫代氨基甲酸吡咯烷在铜绿假单胞菌肺炎中的抗炎作用.中国药理学通报.2008,24(2)206-210.7、柴文戍,翟声平，武素琳,
8、陈佰义.中药灯盏花素对实验性肺纤维化大鼠的保护作用.中国药理学通报
