耐多耐结核菌感染的研究进展

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1、耐多耐结核菌感染的研究进展耐多药结核菌感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了MDR-TB流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。对MDR-TB的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少MDR-TB发生及传播的有效手段。　　结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案，却仍然持续排菌超过1年，被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”，造成这种现象的主要原因是耐多药结核菌的出现，对MDR-TB的定义有两种观点

2、，一种认为MDR-TB是指对链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺中任何两种以上的药物耐药的结核菌。另一种认为MDR-TB是指至少对INH和RFP发生耐药的结核菌。我国在1997年全国耐药结核病学术会议上将MDR-TB定义统一为前一种观点[1]。MDR-TB感染是全球日趋严重的新问题，在过去10～15年间，由于HIV的传播及其它一些社会因素的影响，已对人类造成新的威胁。HIV感染者若并发KDR-TB感染，其死亡率可高达72%～89%[2]。　　流行病学　　MDR-TB在世界各国发生率为%～%。按地域分布以南美洲、非洲

3、、东南亚地区较高，而澳洲较低[3]。MDR-TB感染者死亡率显著高于对单药耐药的结核患者，尤其是对INH、RFP耐药的患者[4]。　　曾接受抗结核治疗者MDR发生率远高于未接受过治疗者，MDR患者中曾接受抗结核治疗者高达40%。有资料表明原发性和继发性MDR-TB感染在耐药结核菌感染者分别占%～%[5]。原发性耐药多数与HIV有关。　　多元回归分析发现HIV感染与MDR-TB高度相关，是MDR-TB的重要危险因素。HIV感染或AIDS患者合并症较多，发生MDR-TB感染后极易延误诊断，造成传染源迅速播散。此类患者因免疫力

4、低下容易因注射引起感染，故很少选用SM等需要注射的药物，使可供选择的有效药物更显不足。但也有资料显示，HIV阳性组MDR发生率虽高于HIV阴性组，但差异未达到以统计学意义[6]。随着HIV感染的蔓延、流动人口的增多，预计MDR-TB的发生及传播将更为严重。　　耐药原因和机制　　原发性MDR-TB指感染多重耐药菌，若感染敏感细菌而在药物治疗中产生多重耐药称为继发性DMR-TB[7]。　　行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现MDR-TB患者T细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显[8]。可推测细胞免疫能力低下是患者发生MDR-TB的重要原

5、因。　　分子技术研究提示了MDR-TB的基因突变基础。发现耐RFP是由ropB基因突变引起，耐SM是由rpsL(或)rrs基因突变所致，耐INH与katg、inhA/mabA、ahpc基因突变有关，耐氟喹诺酮类药则与gyra基因突变有关[9，10]。应用IS6110dNA印迹法分析DNA构象，显示MDR-TB株的簇数明显少于并小于敏感株[11]。未发现耐药结核分支杆菌存在质粒介导的耐药性分子机制。　　MDR-TB菌株的自然发生频率很低，且多为耐单菌株，同时对INH和RFP耐药的野生突变株出现机率为10-14，因此病灶内出

6、现同时耐两种或以上药物的野生突变株几乎不可能。而且各个耐药基因位点不相连，不会因某位点突变而同时对两种以上药物耐药。因此MDR-TB的出现主要由人为因素引起[12]。　　若抗结核治疗只选用单药甲，当敏感株杀灭后，耐甲突变株便可存活并繁殖，形成耐甲药菌群。此时若单用乙药，当敏感株再被杀灭后，又会发生耐乙药的突变株存活繁殖，从而形成既耐甲药又耐乙药的MDR-TB菌群。显然即使甲、乙药联合也不能杀灭菌株，此为假联合。因此而发生的结核病便为继发性MDR-TB感染。　　HIV感染、抗结核方案不合理、药源不足、药品质量差、患者吸收障

7、碍及对治疗依从性差等造成了MDR-TB发生率持续上升。其中以不合理化疗危害最大。　　诊断　　肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月，痰菌未转阴甚至加重，应高度怀MDR-TB感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。　　分子技术可采用限制性片段长度多态性方法测定DNA插入片段IS6110，IS6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段，用此方法在药物敏感株中不能检出IS6110，而耐药株在感染早期或“克隆”阶段就可测出[9]。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。　　治疗及预防　　制定合理方案根据药敏结果并

8、参考既往用药情况选择用药，采取多种有效药物组合，并督促患者足量及全程用药。对治疗失败的病例决不可以贸然增加单种药物，切忌“假联合”。应选用4～7种药物联合，疗程宜长，一般应在痰菌阴转后继续治疗1年，总疗程12～36个月。MDR-TB的治疗方案须个体化，并以药敏试验为基础。　　直接督导化疗WHO全球结核病防治计划下预言