先天性马蹄内翻足病因学研究进展

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1、先天性马蹄内翻足病因学研究进展【关键词】先天性马蹄内翻足病因学研究进展先天性马蹄内翻足(congenitalclubfoot，CCF)是较常见的一种先天畸形，发病率0.1％。本病既可双侧发病，也可单侧发病。双侧发病占50％略多，单侧发病时右侧多于左侧。男女均可发病，男多于女，男女比例约为2∶1。畸形包括前足内收、跟骨内翻和踝关节马蹄三部分，同时都合并胫骨内旋。自Scape于1803年首次研究CCF的病因以来，病因目前还不清楚，因研究的角度、对象、取材以及采用的技术、方法的不同，得出的病因也不同，出现了多种学说观点。1遗传因素流行病学的调查研究提示我们，遗传因素在CCF的发病中起重

2、要作用。目前已公认，CCF的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果［1］。先天性马蹄内翻足的遗传模式被称作复合性遗传，其特点包括：a)多基因遗传；b)非遗传因子如环境毒物、病毒等作用；c)有一个因素性的基因，但受到其他因素如基因、环境的调控；d)虽然引起畸形的原因不同，但表型相似［2］。Dobbs等［3］指出家族性马蹄足患儿中，屈肌异常在一级亲属中的出现概率增大，提示了遗传因素在CCF的发病中起重要作用。10近几年有关胚胎发育的基因调控研究已经取得了初步进展，现发现转录因子Hox(homeobox，Hox)基因可能为CCF的相关基因。Hox基因家族是成簇存在的同源异型盒基因，具有

3、一段长约180bp的同源序列。Hox基因是高表达的DNA序列，在肢体发生中发挥着控制性的影响作用［4］。Hox基因在肢体发生中的基本作用是：a)调节软骨细胞增殖分化的速率和时机；b)调节未分化间充质的增殖；c)参与间充质凝集成原生质的原基；d)参与软骨细胞的组建。每一簇Hox基因在调控前后轴方向上的表达，Hox主要是分布于远近轴方向上［5］。王大佳等［6］对32个单纯性马蹄内翻足核心家系进行连锁不平衡分析，发现HoxD基因簇内的Hox4Ep多态位点存在传递不平衡，提示HoxD基因簇内可能存在单纯性马蹄内翻足的易感基因。王莉莉等［7］研究证明了HoxD12、HoxD13可能是单纯性

4、马蹄内翻足重要的易感基因，提示HoxD12、HoxD13基因在胚胎肢体发育中起作用。HoxD基因表达于整个胚胎期和新生儿期，并且实验证明，HoxD9不仅调节正常关节的早期形成，而且参与出生后关节疾病的病理过程。所以作者推测，Hox基因不仅在胚胎形成过程中调节后肢发育，导致CCF畸形，而且在出生以后将继续表达，使CCF的病理改变陆续出现并逐渐加重。TBX基因是一个进化上高度保守的基因家族，编码含有特征性DNA结合域的转录因子。目前发现TBX基因与胚胎发育的时空表达模式有关［8］。大量研究表明TBX2105是脊椎动物肢体发育的重要调控基因，其功能的改变将导致肢体发育畸形［9］。Da

5、venport等［10］曾建立纯合性TBX3基因突变鼠模型，结果导致鼠肢体发育畸形。而且，近年来越来越多的研究资料表明人TBX3基因突变导致的尺骨乳腺综合征均伴有肢体发育畸形，这些实例提示TBX3基因与人类肢体畸形的发生有关。因此推测，CCF的发生也可能是肢体发育过程中TBX3基因调控异常所致。任舒月等［11］收集CCF家系进行CCF与PAX5、PAX6和TBX3基因的相关性研究，结果提示：CCF与PAX5和PAX6基因共同所在的染色体区域9p13无关联，PAX5和PAX6基因可能不是CCF的易感基因；CCF与TBX3基因所在的染色体区域12q24有关联，TBX3基因可能是CCF

6、的易感基因。最近，Heck等［12］发现，CASP10基因与CCF在一定程度上存在联系。2组织异常10一部分学者认为CCF原发病理改变在跗骨。Fritsch等［13］通过对CCF距骨骨化的不同发育阶段进行比较，发现本病的骨改变主要发生在距骨，随后跟骨、舟骨等亦发生变化。Roye等［14］学者通过对胚胎期足的动态变化研究指出，胚胎期胫腓骨远端及其同侧足骨的发育紊乱可能是致畸因素。杜世新等［15］提出CCF在胚胎发育期即有足的马蹄内翻且畸形程度随生长发育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎阶段即出现发育不良。Gilbert等［16］指出患足跟骨软骨细胞稀少，软骨导管减少，生长盘没有分化的软

7、骨细胞区；其软骨细胞小而平，细胞外蛋白聚糖含量下降，类似关节软骨，趋向永久软骨，骨化中心缺少骨针，软骨内骨化停滞。Guo等［17］研究发现IGFⅡ和IGFBP6是骨骼发育和成骨细胞增殖的重要调控因素。有学者认为软组织挛缩可能是CCF的病因。Ippolito［18］最近通过对4例流产胎儿进行解剖学和组织学研究证实，小腿腓肠肌和结缔组织中纤维组织明显增加，提出软组织挛缩导致马蹄内翻足畸形的理论。但Khan等［19］利用透射电镜研究显示患足结缔组织(包括关节囊、筋膜、韧带、腱鞘)并