abraxane&#174（白蛋白结合型紫杉醇）

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1、ABRAXANE®(白蛋白结合型紫杉醇)临床数据Nab-Tec白蛋白结合纳米技术用白蛋白作为药物载体，去除溶剂型紫杉醇常见的溶剂对治疗的影响通过GP60,窖蛋白，SPARC的介导实现药物的靶向转运，使更多的药物聚集在肿瘤组织中并进入肿瘤细胞内聚氧乙烯蓖麻油®的不良影响安全性超敏反应需要激素预处理使塑料容器渗漏骨髓抑制延长脱髓鞘改变相关的神经病变时间增毒减效非-线性PK剂量限制性的2o毒性包裹活性药物药物生物利用度下降抑制白蛋白介导的药物转运聚氧乙烯蓖麻油是对紫杉醇治疗的安全性和疗效均有影响的有毒溶剂疗效溶剂对治疗的影响tenTije,etal.ClinPharm

2、acokinet2003;42:665-685;GelderblomH,etal.EurJCancer2001;37:1590-1598;VerweijJ,etal.AnnOncol1994;6:495-505;BattafaranoDF,etal.Cancer.1995;76:110-115;DroriS,etal.EurJBiochem.1995;228:1020-1029.延长输注时间需要特殊管道系统激素预处理生长因子支持延长感觉神经病变时间增加液体潴留改变生物利用度可能导致抗肿瘤活性缺乏量效关系影响合用药物的疗效降低疗效溶剂包裹紫杉类药物增加毒性超敏反应

3、加重骨髓抑制神经细胞内颗粒释放/脱髓鞘改变使用不方便需常规支持治疗(激素预处理等)溶剂造成的塑料容器渗漏ABRAXANE®与溶剂型紫杉醇相比具有较低毒性(LD50)DesaiN,etal.ClinCancerRes2006;12(4),1317-24小鼠半致死量LD50人最大耐受量MTD溶剂型紫杉醇:30.0mg/kg175mg/m2纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇:47.0mg/kg300mg/m2白蛋白纳米技术实现药物向肿瘤组织的靶向转运静脉输注后纳米颗粒大量进入肿瘤组织间质通过EPR效应渗出血管—细胞旁通道利用GP60/窖蛋白介导的胞膜窖跨膜转运肿瘤组织分泌的S

4、PARC与白蛋白-药物-GP60受体复合物大量结合后内吞进入肿瘤细胞内，释放出活性成分紫杉醇发挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞AlbuminMeansize130nmPaclitaxelInjectionintocirculationTumorbloodvesselendothelialcellsPaclitaxelAlbuminSPARCTumorinterstitiumgp60receptorsAlbumintranscytosisbygp60andcaveolaeDissociationintoindividualalbumin-boundpaclitaxelco

5、mplexesatconcentrationbelowthresholdAlbumin-paclitaxelcomplexAlbumin-paclitaxelaccumulationwithSPARCbindingSPARCTumorcellsPaclitaxel-inducedtumorcellapoptosisCaveolaeandvesicles作用机制1.由gp60和窖蛋白介导的跨细胞作用2.白蛋白-紫杉醇复合物和SPARC在肿瘤细胞表面结合纳米微粒白蛋白结合技术提高肿瘤内药物浓度紫杉醇(nCi/g)MX-1人乳腺癌异种移植性肿瘤内药物浓度增加Abrax

6、an®(20mg/kg)Taxol®(20mg/kg)药物在肿瘤部位的聚集较其它药物高33%；紫杉醇含量比例(ABX/Taxol)MX-1荷瘤裸鼠接受20mg/kgAbraxane或Taxol(每组织N=5，用药后1小时)等剂量Abraxane与Taxol在荷瘤裸鼠组织分布的比较P<.008foralltissues0.00.51.01.5肿瘤肌肉心脏肾脏肺脾脏血液正常组织MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量Abraxane与Taxol（30mg/kg）疗效比较等毒性剂量Abraxane与Taxol对不同荷瘤裸鼠的疗效比较(每组N=5，IVqdx5days)Lun

7、gProstateOvarianDesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗女性

8、乳腺癌的III期随机研究