药物性脂肪肝临床诊疗综述

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1、专题论坛SpecialForumverviewofclinicaldiagnosisoffattyliverinducedbydrug药物性脂肪肝临床诊疗综述河北医科大学第三医院高倩王战建中图分类号587.1文献标识码A文章编号1672—2809(2013)01—0025—06关键词脂肪肝；氧化应激；保肝；生物标记物王战建主任医师，教授，硕士研究生导师，河北医科大学第三医院内分泌科主任。现任中华医学会糖尿病学分会委员，中华医学会糖尿病学分会糖尿病足病学组委员，河北省中西医结合学会内分泌学分会主任委员，河北省医学会内分泌糖尿病学分会副主任委员，河北省糖尿病防治办公室主任，《药品评价》、《中国实用

2、内科杂志》、《临床荟萃》、《河北医药》、《疑难病杂志》等编委，《中华糖尿病杂志》通讯编委。近5年在重要杂志上发表论文24篇，主编和参编著作3部，省科技厅和卫生厅科研立项6项。擅长诊治糖尿病及其并发症、甲状腺疾病、内分泌性高血压、肥胖症及痛风等内分泌和代谢性疾病。脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。随着药物种类的増加，药物性肝损害的发生率増加，其发生率仅次于药物性皮肤黏膜损害和药热，在所有药物不良反应病例中占第三位。药物性脂肪肝成为药物性肝损害的一种重要形式。药物及其代谢产物能使肝细胞脂质成分的合成和/或

3、摄入増加，或释放和分解减少，从而使脂肪在肝细胞内堆积，发生脂肪变性，形成脂肪肝。本文就药物性脂肪肝的常见致病药物、发病机制、诊断及防治、预后等方面进行简要论述。常见致病药物目前大约有1100多种药物可能导致肝脏损伤。在药物的代谢过程中，可由于药物本身或其代谢产物的作用对肝脏造成损害。近来随着应用种类的不断増多，药源性肝损害的发生率也相应增加，药物性肝损害约占成人肝炎的10%，在50岁以上肝功能损害者中药物所致者高达40%，其中脂肪肝为常见类型[1]。但国内、国外导致药物性肝损害的药物构成有所不同，国外导致药物性肝损害的药物主要为抗炎镇痛药，而国内有报道中药(中草药及中成药)居各种药物之首[2]

4、。由于大多药物都在肝脏内失活或转化，经过生物转化而排出体外，其中一些药物可影响脂肪的代谢，从而诱发脂肪肝或使潜在的脂肪肝显现出来。可导致脂肪肝的常见药物有：四环素、三苯氧胺、丙戊酸钠、胺碘酮、糖皮质激素、他莫西芬、核苷类似物(天冬酰胺酶、氮胞苷、氮尿苷、甲氨蝶呤等)、抗有丝分裂类药物(氮丝氨酸、博来霉素、嘌呤霉素)以及其他药物(环孢霉素、苄丙酮香豆素钠、二氯乙醚、乙硫氨酸、溴乙烷、雌激素、降糖氨酸、乳清酸盐、黄磷、异丙醇、环己胺、砷、铅、汞、环乙哌啶、黄樟脑等)。人们发现全世界有350多种植物含有肝脏毒性的生物碱，现已发现至少有60种以上的中草药制剂能引起肝脏损害[3]，常见的有壮骨2013年

5、第10卷第1期药品评价251题论坛SpecialForum关节丸、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂、马兜铃、何首乌、金不换、大黄、木通等。不同药物引起脂肪肝机制不同。某些药物如水杨酸盐和丙戊酸盐可使辅酶A分离，阿米庚酸、胺碘酮、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、哌克昔林、他莫昔芬、四环素和噻萘普汀等也可抑制线粒体P氧化酶。雌激素可损害线粒体结构和功能，干扰素-A可降低线粒体转录子的合成和稳定性。有些药物如双脱氧核苷、非阿尿苷和他莫昔芬可抑制线粒体DNA(mtDNA)复制从而导致mtDNA进行性耗竭，而乙醇可引起mtDNA氧化损伤和快速耗竭。鱼油保健品风靡市场，擅自服用者甚多。许多人只知其对身体有好处，并不

6、知鱼油长期服用会引起脂肪肝和易出血倾向。此外，某些调脂药物如多烯康、月见草丸等将沉积在动脉管壁上的脂质转运到肝脏，故长期服用也会造成脂肪肝。不少冠心病患者和高血压患者服用受体阻滞剂如心得安、倍他乐克等，因为这类药物有抑制脂肪分解的不良反应，长期服用会造成肥胖症和脂肪肝。四氯化碳：进入肝细胞在细胞色素P450酶作用下生成三氯甲基自由基，以及通过内质网应激途径，启动脂质过氧化，进而引起肝细胞脂肪变性的发生.三苯氧胺：对线粒体P氧化和呼吸有抑制作用，从而导致脂肪酸氧化的减少，这其中包括对线粒体DNA的损害，对呼吸链的直接抑制，氧化磷酸化的解偶联等。三苯氧胺可改变体内甘油三酯分布，使用CT检测脂肪，较

7、未服药者而言，服药者肝脏密度降低，内脏脂肪増加。另外作为雌激素受体拮抗剂，三苯氧胺导致脂肪肝至少部分与抑制雌激素作用相关。丙戊酸钠(VPA):它可通过消耗辅酶A损伤线粒体功能，同时的代谢产物可使线粒体P氧化的酶呈不可逆失活，在线粒体内未被氧化的脂肪酸可酯化成甘油三酯(TG)，从而形成微泡性脂肪肝[4]。糖皮质激素：可抑制线粒体的P氧化，并降低甘油三酯在肝细胞内的分泌长期大剂量使用时抑制蛋白质合成，