设备清洁验证标准操作规程

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1、标题设备清洁方法验证标准操作规程共5页第1页制定人颁发部门GMP办公室编号：SOP--F—006分发部门设备验证小组、质量保证部新订√替代审核人批准人生效日期年月日标准操作规程STANDARDOPERATINGPROCEDURE目的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。贵任者：生产车间、质量保证部程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又

2、污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。1、清洁验证的步骤1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗

3、部位。取样点应包括各类最难清洗部位。1．4选择最不利清洗条件的参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积)(cm2)F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；共5页第2页G—冲洗溶剂的体积(m1)。

4、1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染；(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。(3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。1．5．1所选择的参照产品生

5、产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味．I．5．2最难清洗部位棉签法取样。目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。检验方法：HPLC或效果类似的方法。可接受标准：每一棉签最大允许残留量为BA×EC×D×F(ug/棉签)注意：A值选择有两种情况第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。1．5．3冲洗溶剂取样。目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的

6、溶剂(溶剂的选择参见1．7．2．1(2))检验方法：HPLC或效果类似的方法。可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为：AB×CG×F=(μｇ/ml)其中：G为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。1．5．4最终淋洗水取样。目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。检验方法：紫外分析≤0．03abs，波长范围210～360nm。1．6微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

7、1．6．1最难清洗部位棉签法取样。目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法共5页第3页可接受标准：≤50CFU／棉签1．6．2最终淋洗水取样。目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。检验方法：菌落计数法可接受标准：≤25CFU／ml1．7取样方法1．7．1最终淋洗水取样取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。适用范围：适用于储罐．包衣锅．管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，

8、选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。作为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的