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分类号Ｒ２５６．５学校代号１０５７２ＵＤＣ６１５密级学号２０１５１１０２２１７这户州中匾為太＃ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ硕士学位论文特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析学位申请人王志伟指导教师姓名包ｆ崑专业名称中医内科学＇申请学位类型专业学位论文提交日期２０１８年４月 广州中医药大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研。含任何究工作所取得的成果除文中己经特别加以注明引用的内容外，本论文不其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个。人和集体，均己在文中以明确方式标明并致谢本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名曰期：年５月４曰＾关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留。或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅本人授权广州中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名论文导师签名曰期年；月以ｇ 摘要目的：本研究通过对特发性膜性肾病病历资料的回顾分析，总结特发性膜性肾病中医症候、临床病理特征，分析特发性膜性肾病患者活检时血清肌酐升高的危险因素，分析中西医结合治疗特发性膜性肾病的疗效并探讨其影响因素，为临床治疗特发性膜性肾病提供指导。方法：本研究采用病历资料回顾分析的方法，分析特发性膜性肾病患者中医症候、临床指标、病理特征的相关性，应用二分类logistic回归分析探讨患者活检时血清肌酐升高的危险因素，并分析我院中西医结合治疗特发性膜性肾病的疗效，应用等比例Cox回归分析探讨影响治疗效果的因素。结果：1、纳入429例特发性膜性肾病患者，年龄以40岁以上者居多，男女比例约1.19：1，42.9%患者合并高血压，51.1%患者临床表现为肾病综合征，48.4%患者活检时出现肾功能下降；病理分期以Ⅱ期为主（65.7%），不典型膜性肾病不少见（12.4%），80.9%患者存在肾小管间质损伤。2、年轻患者不典型膜性肾病比例较高，高龄患者病理损伤更重。男性、高血压、肾病综合征、肾功能下降、肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤患者尿蛋白定量更高。男性、高龄、长病程、高血压、高尿蛋白定量、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、肾小管间质损伤患者肾功能更差。3、特发性膜性肾病辩证为本虚标实，本虚证以脾肾气虚占绝大多数（83.0%），其次为气阴两虚、脾肾阳虚及其他证型，标实证为水湿、湿热、湿浊兼夹血瘀，以水湿瘀阻证、湿热瘀阻证为主（分别为41%、33.3%），单纯血瘀证较少（4.4%）。临床、病理各项指标在不同本虚证中差异均无统计学意义。4、活检时约19.3%患者出现血清肌酐升高，logistic回归分析结果显示，年龄＞50岁、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩是特发性膜性肾病患者肾活检时血清肌酐升高的独立危险因素（OR值分别为3.425、2.282、2.923、4.931）。5、中西医结合治疗特发性膜性肾病总体缓解率为75.8%，中位缓解时间为8月。最常用的抑制剂方案为激素联合环磷酰胺，其次为激素联合他克莫司/环孢素。中医药组缓解率为65.8%，中位缓解时间为12月，中医药联合激素/免疫抑制剂组80.4%，中位缓解时间为9月。活检时年龄≤50岁、联合激素/免疫抑制剂是特发性膜性肾病病情缓解的有利因素（HR值分别为1.371、1.402）。结论：特发性膜性肾病常见于中老年人，多以肢体浮肿起病，临床表现为肾病综合征，I 中医辩证本虚以脾肾气虚为主，标实以水湿瘀阻、湿热瘀阻为主。病理分期以Ⅱ期为主，年轻患者不典型膜性肾病比例较高，总体上病理表现相对良好。年龄＞50岁、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩是特发性膜性肾病患者血清肌酐升高的独立危险因素。我院中西医结合治疗特发性膜性肾病总体缓解率为75.8%，中医药组缓解率为65.8%，中医药联合激素/免疫抑制剂组80.4%，最常用的抑制剂方案为激素联合环磷酰胺，其次为激素联合他克莫司/环孢素。活检时年龄≤50岁、联合激素/免疫抑制剂是特发性膜性肾病病情缓解的有利因素。关键词：特发性膜性肾病；临床病理特点；中医证型；缓解率；Cox回归分析II ClinicopathologicalfeaturesofidiopathicmembranousnephropathyandAnalysisofinfluencingfactorsoftreatmentSPecialty:InternalMedicineofTCMAuthor:PostgraduateWangZhiweiTutor:ProfessorBaoKunAbstractObjectiveThisstudysummarizedtheTCMsyndromeandclinicopathologicalfeaturesofidiopathicmembranousnephropathy,analyzedtheriskfactorsofserumcreatinineelevationatbiopsyinpatientswithidiopathicmembranousnephropathy,andanalyzedthetreatmenteffectofcombinationoftraditionalChineseandWesternMedicineonidiopathicmembranousnephrosisanditsinfluencingfactors,soastoprovideguidanceforclinicaltreatmentofidiopathicmembranousnephropathy.MethodsInthisstudy,aretrospectiveanalysisofmedicalrecordswasusedtoanalyzethecorrelationofTCMsyndrome,clinicalindicatorsandpathologicalfeaturesofidiopathicmembranousnephropathy.Thetwoclassifiedlogisticregressionwasusedtoinvestigatetheriskfactorsofserumcreatinineelevationatbiopsy.AnalyzingtheefficacyofintegratedtraditionalChineseandWesternmedicineinthetreatmentofidiopathicmembranousnephropathy,andtoexplorethefactorsinfluencingthetherapeuticeffectbyCoxregressionanalysis.Results1.429patientswithidiopathicmembranousnephropathywereincludedinthestudy,andmostofthemwereover40yearsofage,themaletofemaleratiowasabout1.19:1,42.9%patientsarecombinedwithhypertension,51.1%patientswasnephroticsyndrome,48.4%patientshaverenalfunctiondeclineatbiopsy.ThemainpathologicalstagewasstageII(65.7%),atypicalmembranousnephropathywasnotuncommon(12.4%),80.9%patientshadtubulointerstitiallesions.2.YoungerpatientshadahigherproportionofatypicalmembranousIII nephropathy,andolderpatientshadmoreseverepathologicalinjuries.Urineproteinwashigherinpatientsbeingcharacterizedbymale,hypertension,nephroticsyndrome,renalfunctiondecline,glomerularsegmentalsclerosis,andtubulointerstitialinjury.Renalfunctionwasworesinpatientsbeingcharacterizedbymale,Advancedage,longcourseofdisease,hypertension,hyperproteinuria,glomerularsclerosis,glomerularsegmentalsclerosis,crescentformation,renaltubulointerstitialinjury.3.Theidiopathicmembranousnephropathywasmarkedbythedeficiencyofthespleenandkidneyqideficiencymost(83%),followedbyQiandyindeficiency,spleenandkidneyyangdeficiencyandothersyndromes,andthemaindemonstrationwaswaterwet,dampheat,wetturbidandbloodstasis,withwaterdampstasissyndrome,dampheatstasissyndrome(41%,33.3%respectively),andsimplebloodstasissyndrome(4.4%).Therewasnosignificantdifferenceinclinicalandpathologicalfeaturesindifferentastheniasyndrome.4.Serumcreatinineincreasedinabout19.3%patientsatbiopsy.Logisticregressionanalysisshowedthatagemorethan50yearsold,hypertension,segmentalglomerularsclerosis,renaltubuleatrophywereindependentriskfactorsforserumcreatinineelevationinpatientswithidiopathicmembranousnephropathy(ORvalueswere3.425,2.282,2.923,4.931,respectively).5.TheoverallremissionrateofintegratedtraditionalChineseandWesternmedicineforidiopathicmembranousnephropathywas75.8%,andthemedianremissiontimewas8months.Themostcommonlyusedinhibitorswereglucocorticoidscombinedwithcyclophosphamide,followedbyglucocorticoidscombinedwithtacrolimus/cyclosporine.InChinesemedicinegroup,theremissionratewas65.8%,themedianremissiontimewas12months,theChinesemedicinecombinedwithglucocorticoids/immunosuppressivegroupwas80.4%,andthemedianremissiontimewas9months.Theageofbiopsywaslessthanorequalto50yearsoldandcombinedglucocorticoids/immunosuppressiveagentswerethefavorablefactorsforthereliefofidiopathicmembranousnephropathy(HR=1.371and1.402respectively).Conclusion1.Idiopathicmembranousnephropathyiscommoninthemiddle-agedandtheelderly,mostlywithswellingofthelimbs,theclinicalmanifestationofnephroticsyndrome,thedeficiencyofspleenandkidneyqiwasthemainIV dialecticoftraditionalChinesemedicine,andthemainreasonwaswaterdampstasisresistance,dampheatstasis.ThepathologicalstagewasmainlystageII,andtheproportionofyoungpatientswithatypicalmembranousnephropathywasrelativelyhigh.Ageover50yearsold,hypertension,glomerularsclerosis,andtubularatrophyareindependentriskfactorsforelevatedserumcreatinineinidiopathicmembranousnephropathy.2.TheoverallremissionrateofthecombinationofChineseandWesternmedicineinthetreatmentofidiopathicmembranousnephropathywas75.8%,theremissionrateofChinesemedicinegroupwas65.8%,Chinesemedicinecombinedwithglucocorticoids/immunosuppressivegroupwas80.4%.Themostcommonlyusedimmunosuppressantschemewasglucocorticoidscombinedwithcyclophosphamide,followedbyglucocorticoidscombinedwithtacrolimus/cyclosporin.Theageofbiopsywaslessthan50yearsold,combinedglucocorticoids/immunosuppressantwerethefavorablefactorsforthereliefofidiopathicmembranousnephropathy.Keywords：idiopathicmembranousnephropathy;clinicopathologicalfeatures;SyndromeofTCM;treatmenteffect;coxregressionV 目录广州中医药大学学位论文原创性声明....................................摘要...........................................................IAbstract.........................................................III目录.........................................................VII引言...........................................................1第一章综述.......................................................3第一节特发性膜性肾病现代医学研究..............................3一、特发性膜性肾病定义和流行病学...........................3二、特发性膜性肾病的发病机制...............................3三、特发性膜性肾病临床特点与预后...........................3四、特发性膜性肾病病理特点.................................4五、特发性膜性肾病的诊断...................................4六、特发性膜性肾病的治疗...................................5第二节特发性膜性肾病的祖国医学研究............................6一、中医学对特发性膜性肾病病因病机的认识...................6二、现代医家治疗特发性膜性肾病的临床经验...................7三、中西医结合治疗特发性膜性肾病疗效.......................7第二章临床研究...................................................8第一部分临床病理特征、中医症候分析...........................8第一节研究目的................................................8第二节研究方案................................................8一、研究内容...............................................8二、研究方法...............................................8三、病例来源...............................................8四、纳入标准...............................................8五、临床指标标准...........................................8六、病理活检标准...........................................8七、中医症候标准...........................................9八、数据处理...............................................9第三节研究结果..............................................10一、不同性别临床病理资料比较..............................10二、不同年龄临床病理资料比较..............................11三、不同尿蛋白临床病理资料比较............................12VII 四、不同eGFR临床病理资料比较.............................12五、不同病理分期临床病理资料比较..........................14六、不同中医症型临床病理资料比较..........................15七、活检时血清肌酐升高的危险因素分析......................16第二部分治疗效果及影响因素分析...............................18第一节研究目的...............................................18第二节研究方案...............................................18一、研究内容..............................................18二、研究方法..............................................18三、病例来源..............................................18四、纳入标准..............................................18五、排除标准..............................................18六、终点事件..............................................18七、疗效标准..............................................19八、数据处理..............................................19第三节研究结果...............................................19一、总体治疗效果..........................................19二、缓解组与非缓解组基线数据比较..........................19三、常规治疗与免疫抑制剂方案..............................19四、中医药组与联合激素/免疫抑制组基线数据比较.............21五、中医药组与联合激素/免疫抑制剂组疗效比较...............21六、单因素Kaplan-Meier分析及等比例风险假设检验...........22七、影响缓解因素等比例Cox回归分析........................23第三部分分析与讨论...........................................24一、研究结果分析..........................................24二、讨论..................................................25结语..........................................................27参考文献..........................................................28附录..........................................................32在校期间发表论文情况..............................................44致谢..........................................................45VIII 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析引言膜性肾病是中老年肾病综合征的常见病因之一，以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征，病因未明者称为特发性膜性肾病。特发性膜性肾病的发病机制与磷脂酶A2受体（PLA2R）、1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）、中性内肽酶、细胞内抗原等足细胞抗原相关，循环中IgG抗体穿过肾小球基底膜直接攻击上述抗原，局部形成的免疫复合物沉积并激活补体，介导足细胞[1,2]损伤。因此特发性膜性肾病肾活检病理表现为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚，临床表现为大量蛋白尿、血清抗磷脂酶A2受体抗体阳性、血清1型血小板反应蛋白7A域抗体阳性。特发性膜性肾病自然病程相对缓慢，预后差异较大，临床上表现为较高的自发缓解率，但仍有40%患者缓慢进展至终末期肾病。研究表明患者发病时年龄较大、男性、肾性蛋白尿、就诊时血清肌酐升高、肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤等与疾病进展风险密切相关。特发性膜性肾病预后与病情缓解相关，获得自发缓解或药物诱导缓[3-6]解的患者通常有良好的远期预后，即使是获得部分缓解的患者，与疾病稳定存在或[7]疾病进展的患者相比，结局亦要好得多。所以在临床实践中，获得缓解是临床上治疗特发性膜性肾病的重要治疗目标之一，但目前仍缺乏高质量数据确立特发性膜性肾病获得缓解的影响因素。而且，中医中药是我国临床实践中重要的特色部分，尤其实在特发性膜性肾病方面，对于年龄较大、体质虚弱患者，难以耐受糖皮质激素/免疫抑制剂治疗，联合中医中药或单一中医中药治疗均起到减毒增效的治疗效果。本研究属于病历资料回顾分析，由两部分内容组成，第一部分根据特发性膜性肾病患者性别、年龄、尿蛋白定量、肾功能、病理分期、中医症候分为若干组，采用恰当的统计方法，分析不同组别间临床病理特征分布差异，并应用二分类logistic回归分析探讨肾活检时血清肌酐升高的危险因素；第二部分总结我院中西医结合治疗特发性膜性肾病的疗效，分析缓解组与非缓解组的临床病理特征差异，归纳临床应用的激素/免疫抑制剂方案，并应用等比例Cox回归分析探讨影响疗效的因素。1 广州中医药大学2018届硕士学位论文2 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析第一章综述第一节特发性膜性肾病现代医学研究一、特发性膜性肾病定义和流行病学膜性肾病是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚[8]为特征的一组疾病，病因未明者称为特发性膜性肾病。特发性膜性肾病是导致中老年人肾病综合征的常见肾小球疾病，约占其中的25%，儿童少见，发病高峰在45-65[9,10]岁，男性多于女性（2：1）。在我国，特发性膜性肾病占原发性肾小球肾炎中的[11]18.42%，较1979-2002年增长近1倍，其中以14-24岁年龄段增幅最大。二、特发性膜性肾病的发病机制膜性肾病的实验模型提示，GBM免疫沉积物是由循环中的IgG抗体穿过肾小球基底膜直接攻击表达于足细胞足突上或邻近部位的内源性抗原，或是作用于循环中穿过肾小球基底膜阴离子电荷屏障的阳离子或低分子量的抗原而在原位形成的，免疫沉积[1,2]物激活补体，膜攻击复合物C5b-9装配并插入足细胞质膜，从而介导足细胞损伤。与人类膜性肾病相关的足细胞抗原包括磷脂酶A2受体、1型血小板反应蛋白7A域、中兴内肽酶、细胞内抗原等。三、特发性膜性肾病临床特点与预后特发性膜性肾病起病隐袭，水肿逐渐加重，约60%-80%临床表现为肾病综合征，[12,13]其余表现为无症状性蛋白尿（＜3.5g/24h），其中约60%可进展为肾病综合征。[14]30%-40%患者出现镜下血尿，但肉眼血尿和红细胞管性少见。起病时，80%-90%患者[14,15]血压正常，仅少数患者（＜20%）出现肾功能不全。IMN自然病程差异较大，约1/3患者可自发完全缓解，1/3患者部分患者并保持非肾病性蛋白尿，剩余患者维持肾病[16-19]性蛋白尿并进展至终末期肾病。2有学者根据5年期间进展至更晚期肾功能不全（肌酐清除率≤60ml/min/1.73m）[20]不同风险程度，将患者划分为低风险、中等风险和高风险3类。①低风险-6个月的随访期间，蛋白尿持续低于4g/d且肌酐清除率维持正常。这类患者在5年期间发展为慢性肾功能不全的风险低于8%。②中等风险-蛋白尿为4-8g/d并持续6个月以上。在6个月的观察期间肌酐清除率正常或接近正常且维持稳定。在这些患者中，大约50%会在5年期间进展为慢性肾功能不全。③高风险-蛋白尿大于8g/d并持续3个月和/或肾功能低于正常（考虑为MN所致）或在观察期内有所下降。大约75%的这类患者具有5年期间进展至慢性肾功能不全的风险。总体来说，特发性膜性肾病预后与病情缓解相关，获得自发缓解或药物诱导缓解患者通常有良好的远期预后，接受免疫抑制剂加糖皮质激素治疗的患者，有30%-40%[4-6,15]的蛋白尿完全缓解，30-50%获得部分缓解，进行性肾功能不全的发生率仅约10%，即使是获得部分缓解的患者，与疾病稳定存在或疾病进展的患者相比，肾衰竭发病率[7]更低（HR=0.17）。3 广州中医药大学2018届硕士学位论文[21,22]四、特发性膜性肾病病理特点光镜：早期肾小球大致正常，毛细血管襻可略显扩张、僵硬，可见GBM空泡样改变，上皮细胞可见细小的嗜复红蛋白沉积。病变明显时可表现为GBM弥漫增厚，钉突形成，上皮细胞下、钉突之间颗粒状嗜复红蛋白沉积。晚期则表现为GBM明显增厚，可呈链环状，毛细血管襻受到挤压闭塞，系膜基质增多，肾小球硬化。伴发不同程度的肾小管及肾间质病变：肾小管上皮细胞变性、肾小管灶状萎缩、肾间质灶状炎症细胞浸润及纤维化。免疫荧光：IgG和补体C3沿肾小球毛细血管壁呈细颗粒状、高强度沉积是IMN的典型表现，其中IgG主要为IgG4，同时，磷脂酶A2受体阳性；后期由于肾小球硬化或免疫复合物的吸收，免疫球蛋白和补体的沉积强度逐渐减弱，乃至消失；有时IgM、IgA甚至C1q也可出现微弱阳性。电镜：根据电镜表现可将IMN进行分期，公认的是Ehrenreich-Churg分期法：Ⅰ期：GBM无明显增厚，足突广泛融合，GBM外侧上皮细胞下有小块的电子致密物沉积。Ⅱ期：GBM弥漫增厚，上皮细胞下有较大块的电子致密物沉积，它们之间有GBM反应性增生形成的钉突。Ⅲ期：电子致密物被增生的GBM包绕，部分开始被吸收而呈现出大小、形状、密度各不一致的电子致密物和透亮区。Ⅳ期：GBM明显增厚，大部分电子致密物被吸收而表现为与GBM密度接近。不典型膜性肾病：免疫病理学表现为IgG、IgA、IgM、C3、C1q等呈颗粒状和团块状沿肾小球毛细血管壁和系膜区沉积，特别是IgA和IgM等也沿毛细血管壁沉积，PLA2R阴性；光镜下除肾小球毛细血管基底膜增厚外，尚有系膜细胞和基质等增生；电镜下可见电子致密物沉积于电子致密物沉积于肾小球上皮下、基膜内、内皮下和系膜区等多部位。五、特发性膜性肾病的诊断肾脏病理活检是诊断特发性膜性肾病的金标准，但必须先排除继发性膜性肾病，成人中约25%为继发性膜性肾病，其常见继发因素包括自身免疫病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）、感染（如乙肝病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎）、恶性肿瘤（如[23]肺癌、前列腺癌、血液恶性肿瘤）、药物因素等。特发性膜性肾病的诊断除常规病理活检外，还需评估M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R）和1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A），PLA2R是一种在肾小球足细胞中高表达的一种跨膜受体，已被确定为人类特发性膜性肾病的一种主要抗原，PLA2R抗体[24]在特发性膜性肾病患者血液中表达高达70%，而在继发性膜性肾病中却少见。THSD7A同样是一种在肾小球足细胞表达的自身抗原，但其仅在小部分（约2%-5%）特发性膜[25]性肾病患者肾脏组织和血液中表达。因此有研究建议评估肾脏PLA2R、THSD7A以及4 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析[20]血清相关抗体，并以此对特发性膜性肾病进行分类（见表1）。表1特发性膜性肾病肾小球抗原与相关血清抗体血清抗体肾小球抗原病理活检中比例诊断PLA2R介导IMNAnti-PLA2R(+)PLA2R(+)70（活动）PLA2R介导IMNAnti-PLA2R(-)PLA2R(+)15（非活动）THSD7A介导IMNAnti-THSD7A(+)THSD7A(+)3-5（活动）THSD7A介导IMNAnti-THSD7A(-)THSD7A(+)尚不清楚（非活动）非PLA2R/THSD7A介导（致病Anti-PLA2R/THSD7A(-)PLA2R/THSD7A(-)10原未知）六、特发性膜性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗包括支持治疗和免疫抑制剂治疗，所有的特发性膜性肾病[26,27]患者均应接受足够的支持治疗，包括ACEI/ARB、调脂及积极的血压控制等。特发性膜性肾病免疫抑制剂的启动必须在有可能发生进展性疾病的基础上才决定进行这来治疗（进行性疾病定义为处于中度至高度疾病进展风险的患者具有其他原[28]因无法解释的血清肌酐升高或者持续高水平或不断增加的蛋白尿）。但这种风险分层仅适用于评估进展性肾衰竭的可能，并没有考虑与肾病综合征的其他并发症（如高凝状态所致的血栓栓塞）有关的风险。事实上，除保护肾功能外，免疫抑制剂治疗还能通过缩短机体对肾病状态的总体暴露时间（从而使其他并发症的风险降至最低）而对患者有益。因此，2012年KDIGO指南对特发性膜性肾病免疫抑制剂的启动给出了新的推荐意见：（1）观察至少6月，患者尿蛋白定量持续超过4g/d且超过基线水平50%；（2）出现和肾病综合征相关的严重、致残或危及生命的症状；（3）确诊后6-12月内血清肌酐升高超过≥30%。但当血清肌酐大于3.5mg/dl（或eGFR＜30ml/min）且超声下肾脏长度长径小于8cm，或者伴随严重或潜在危及生命的感染，不应使用免疫抑制[23]剂。西方研究表明单用糖皮质激素治疗无效，虽然日本研究表明，和支持治疗患者相[29]比，口服糖皮质激素患者有着更好的肾脏预后，但目前临床实践中常使用糖皮质激素时联合免疫抑制剂使用，其中最常应用的免疫抑制剂为烷化剂、钙调磷脂酶抑制剂、利妥昔单抗、霉酚酸酯等。烷化剂包括环磷酰胺和苯丁酸氮芥。多项随机前瞻性实验均表明它们与糖皮质激[4-6]素连用在诱导蛋白尿缓解及防止疾病进展为终末期肾病方面均有效。但因其副作用较多（如骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、不孕症、恶性肿瘤等），临床上应用时应慎重考虑。但是，对于高疾病进展风险的患者，仍然应优先选择糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。5 广州中医药大学2018届硕士学位论文钙调磷脂酶抑制剂包括环孢素、他克莫司，由真菌中分离而来，对细胞介导免疫应答和体液免疫应答有相似的抑制作用。研究表明环孢素联合低剂量糖皮质激素能有[30-32]效诱导蛋白尿缓解并预防疾病进展为终末期肾病。他克莫司可作为环孢素的替代药物，研究表明他克莫司连用12月后逐渐减量至停止，其在12个月（82%vs24%）和[33]18个月（94%vs35%）时的完全或部分缓解率比安慰剂组更高。对其他免疫抑制剂[30,34-36]无效的患者，钙调磷脂酶抑制剂显示较为良好的治疗反应，但存在较高的复发率，药物撤退1年内疾病复发率13%-50%。CD20表达于B淋巴细胞的表面，在免疫系统和免疫炎症中起着重要的作用，可使肾小球通透性增加，导致尿蛋白排泄量增加，利妥昔单抗与CD20高亲和力结合，抑[37]制免疫复合物形成。KarineDahan将75例经过6个月支持治疗仍维持肾性蛋白尿2患者随机分配至利妥昔单抗组（1次375mg/m，共2次，间隔1周）和非利妥昔单抗组，6个月时，与非利妥昔扛单组相比，利妥昔单抗组与在尿蛋白缓解率（35%vs21%）、血清肌酐、eGFR差异无统计学意义，仅血清白蛋白水平更高（3.0g/dLvs2.4g/dL），但在12月时利妥昔单抗组尿蛋白排泄率更少（2195mg/gvs4701mg/g），缓解率更高（65%vs34%）。第二节特发性膜性肾病的祖国医学研究一、中医学对特发性膜性肾病病因病机的认识特发性膜性肾病属现代医学疾病名称，中医古籍中并无此病名记载，根据其水肿、蛋白尿等临床表现，可归于中医“水肿”、“尿浊”范畴。[38,39]陈以平教授认为特发性膜性肾病属先天禀赋异常，脾肾柔弱，后天调摄失宜所致，本病存在着“虚”、“湿”、“瘀”、“热”四大病机，并结合膜性肾病的西医发病机制，将肾脏病理诊断引入中医辨证论治中，认为免疫复合物在上皮下沉积、基底膜增厚等病理变化当归于中医微观辨证之“瘀血”证，补体活化、膜攻击复合物形成归属微观辨证之湿热或热毒之候，提出了“湿热胶着成瘀”这一中医病理过程是影响疾病发生、发展的关键，因此陈以平教授认为脾肾气虚是膜性肾病发病的基本病机，脉络瘀滞、湿热内蕴则是膜性肾病反复发作、缠绵难愈的病理基础，在诊治膜性肾病的临床实践中，形成了“健脾益气、清利湿热、活血化瘀”之治疗大法。[40]聂莉芳教授认为特发性膜性肾病的主要病因是脾肾两虚、湿热内蕴、血瘀水停。脾肾两虚，水湿不化，郁而化热，或再感湿热之客邪，内外相引而为害，终成湿热蕴壅，胶着不化，湿热之邪阻碍三焦决渎，气道为之不利，水湿内停而发为水肿。聂莉芳教授强调瘀血停滞是贯穿膜性肾病演变过程的重要因素，脾肾气虚，气不行血，血滞为瘀，阻碍气机运行，致三焦不利，水道不通，加重病情。因此瘀血与水湿或湿热相合，湿瘀胶结，使病情愈加复杂和缠绵难愈。[41]吴康衡教授认为膜性肾病的发病机制为水毒相攻、痰瘀互结、精竭阳衰，认为肾小球基底膜上皮下弥漫免疫复合物沉着，血管壁纤维蛋白胶原化沉积，局部水肿变6 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析化，血栓形成，血管闭塞病变与中医“湿热滞蕴、痰瘀互结”病理变化观念一致，膜性肾病出现的循环高稠性、高滞性、高凝性、高聚性，血流动力学改变，均与中医“湿性黏滞”、“痰性易聚易凝”、“痰多兼夹，易成顽疾”属性病理变化相应，瘀极易与湿热、痰浊相合互结，碍气滞血，壅阻脉络，水汽精溢，缠绵难治。二、现代医家治疗特发性膜性肾病的临床经验[42]陈以平教授根据膜性肾病的病因、临床表现及转变，将其进行分期论治，认为早期辩证多属脾虚湿热证，治宜清热利湿、益气活血，方用陈氏清热膜肾方，药用党参、白术、丹参、当归、益母草、白花蛇舌草、黄芩、石韦、茯苓、车前草、苍术等；中后期辩证多属脾肾阳虚，治以健脾补肾、益气活血，方用陈氏补肾膜肾方，药用黄芪、党参、白术、山药、淫羊藿、薏苡仁、苍术、丹参、益母草、红枣等。[43]叶仁高教授提出糖皮质激素和中药分阶段配合治疗。激素首始治疗阶段时，认为激素乃阳刚之品，使人呈阴伤燥热之象，可使用滋阴降火类方剂，药用生地、知母、丹皮、玄参、黄柏等；当激素减量及小剂量维持治疗阶段时，患者可出现气阴两虚证或脾肾阳虚证，多表现出肾、脾、肺阳气虚弱的表现，治以补肾为主，健脾益肺为辅，药用黄芪、党参、山萸肉、枸杞、菟丝子、补骨脂、肉苁蓉、白术等。三、中西医结合治疗特发性膜性肾病疗效[44]陈以平教授采用多中心、随机、平行对照的方法对190例临床表现为肾病综合征的特发性膜性肾病患者分别采取中医综合方案治疗、激素联合环磷酰胺方案治疗，经过48周的临床治疗，与治疗前相比，中医组24h尿蛋白定量明显下降，血清白蛋白、eGFR水平升高，且肾脏生存率及安全性均优于激素联合环磷酰胺组。[45]刘志红教授对84临床表现为肾病综合征的特发性膜性肾病患者分为单用雷公藤多苷组和雷公藤多苷联合小剂量激素组，结果显示治疗3月、6月、12月时雷公藤多苷联合小剂量激素组有效率和完全缓解率均明显高于单用雷公藤组，其中12月时两组的的有效率和完全缓解率分别为76.7%vs43.5%、37.2%vs4.88%，不良反应的发生率两组之间无明显差异。[46]张铎将68例特发性膜性肾病患者分为对照组和治疗组，对照组给予强的松和环磷酰胺、潘生丁、洛丁新治疗，治疗组在对照组基础上加用中医辩证汤剂内服，观察3-6年，治疗组完全缓解率和总缓解率均明显高于对照组（分别为55.6%vs28.1%，86.2%vs65.6%）。综上所述，近年来我国特发性膜性肾病比例显著增长，虽然其预后较为良好，但仍有相当部分患者缓慢走向终末期肾病，对高危患者应予以积极干预，改善患者肾脏结局，但激素、免疫抑制剂的应用目前存在很多问题，例如副作用、高复发率等问题，对此中医中药有着潜在的发挥空间，许多名老中医经验及临床研究表明，中医中药对特发性膜性肾病的治疗有着确切的疗效，和激素、免疫抑制剂配合使用起到减毒增效的作用，对此我们应该重视挖掘中医中药的宝库。7 广州中医药大学2018届硕士学位论文第二章临床研究第一部分临床病理特征、中医症候分析第一节研究目的总结成人特发性膜性肾病的中医症候、临床病理特征，分析活检时血清肌酐升高的危险因素。第二节研究方案一、研究内容（1）分析成人特发性膜性肾病中医症候、临床指标、病理特征。（2）分析成人特发性膜性肾病肾活检时血清肌酐升高的危险因素。二、研究方法本部分研究采病历资料回顾性横断面研究，收集我院特发性膜性肾病患者活检时电子病历资料，根据性别、年龄、尿蛋白定量、肾功能、病理分期、中医症候分为若干组，采用恰当的统计方法，分析不同组别间临床病理特征分布差异，并应用二分类logistic回归分析探讨肾活检时血清肌酐升高的危险因素。三、病例来源2012年1月至2017年12月广东省中医院肾内科住院，经肾穿刺病理活检，临床排除继发因素，诊断为膜性肾病患者（包括不典型膜性肾病）。四、纳入标准①年龄＞16周岁；②男女不限；③行肾穿刺病理活检（包括光镜、免疫荧光、电镜）；④病历资料完整；⑤排除系统性红斑狼疮、肿瘤、病毒性肝炎及其他感染等继发性因素。五、临床指标标准患者临床资料来自住院病历系统。肾病综合征定义为24h尿蛋白定量＞3.5g或尿蛋白肌酐比值＞3.5g/g且血清白蛋白＜30g/L；高血压定义为收缩压＞140mmHg和（或）舒张压＞90mmHg；血清肌酐升高定义为超过我院检验科参考范围上限，具体数值为男性＞104umol/L、女性＞84umol/L；采用CKD-EPI公式计算得出估算的肾小球滤过率-1-2（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）（ml·min·1.73m），具体公式－0.329年龄为：女性①Scr≤0.7mg/dl，EPI-GFR=144×(Scr/0.7)×0.99；②Scr＞-1.209年龄0.7mg/dl，EPI-GFR=144×(Scr/0.7)×0.993；男性①Scr≤0.9mg/dl，-0.411年龄EPI-GFR=141×(Scr/0.9)×0.993；②Scr＞0.9mg/dl，-1.209年龄-1-2EPI-GFR=141×(Scr/0.9)×0.993；其中EPI-GFR单位为ml·min·1.73m，Scr单位为mg/dl。eGFR＜90ml·min-1·1.73m-2定义为肾功能下降。六、肾病理活检标准（1）肾穿刺及标本处理患者均在B型超声引导下行经皮肾穿刺活检术，所取得肾组织行病理检查：①光8 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析镜检查：HE、PAS、Massion、PASM染色，必要时加做刚果红染色，观察病理损害情况；②免疫荧光：直接免疫荧光检查IgA、IgG、IgM及C3、C1q和纤维蛋白相关产物FRA，观察免疫复合物在肾脏沉积的分布特点，必要时加做乙肝HBsAg、HBcAg检查；③光镜和免疫荧光标本由我院病理科处理，电镜标本送至广州金域医学检验中心处理。（2）病理分期病理分期参照Ehrenreich-Churg的标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期及不典型膜性肾病（详见综述部分）。（3）肾脏病变收集患者肾脏病理特征，包括肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮细胞增生、肾小管萎缩、间质炎性细胞浸润、间质纤维化等。肾小球硬化部分超过肾小球毛细血管袢的50%者定义为肾小球球性硬化，不足50%定义为肾小球节段性硬化。新月体形成定义为肾小囊腔内出现细胞或其他有形成分并挤压毛细血管袢。系膜增生定义为一个系膜区＞3个系膜细胞。毛细血管内皮细胞增生定义为肾小球内皮细胞增多＞60±10个细胞。肾小管萎缩定义为肾小管上皮细胞体积缩小、基底膜增厚、管腔狭窄、有阻塞时管腔扩张。肾间质炎性细胞浸润定义为肾间质中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、泡沫细胞或嗜酸性粒细胞浸润。肾间质纤维化定义为肾间质胶原纤维增生。参考katafuchi半定量积分对肾小管间质病变评分，总分为0-9分，包括肾小管萎缩、间质炎性细胞浸润、间质纤维化，各项病变记分标准为：无病变为0分，累及范围＜25%为1分，25%≤累及范围≤50%为2分，累及范围＞50%为3分。TIL分级，根据肾小管间质积分情况分为无病变（0分）、轻（1-3分）、中（4-6分）和重度（7-9分）病变。七、中医症候标准主要参考《中药新药临床研究指导原则》中慢性肾小球肾炎的中医症候分型标准分为脾肾气虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证等4型的基础上，兼夹瘀血证、湿热证、水湿证等（详见附录）。八、数据处理应用SAS9.4软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用Shapiro-Wilk检验进行正态分布检验，采用levene检验进行方差齐性检验；若资料同时满足正态分布和方差齐性，则样本均数比较应用独立样本t检验或单因素方差分析，多个样本均数间多重比较应用Scheffe检验；若资料不同时满足正态分布和方差齐性，则样本均数比较应用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-WallisH检验，多个样本均数间多重比较应用DSCF检验。计数资料以例数或百分比表示，行×列表资料应用2检验或Fisher确切概率检验，多个样本率间多重比较应用卡方分割法。肾活检时血清肌酐升高的危险因素应用二分类logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。9 广州中医药大学2018届硕士学位论文第三节研究结果本部分研究共纳入特发性膜性肾病患者共429人，主要见于中老年人，40岁以上者共330例（76.9%）。男性233例，女性196例，男女比例约为1.19：1，男女发病年龄大致相同（见图1）。高血压患者共181例，占42.9%。图1膜性肾病患者人口金字塔图一、不同性别临床病理资料比较年龄、病程、高血压、甘油三酯、总胆固醇、球性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮增生、病理分期在不同性别间差异无统计学意义（P均＞0.05），肾病综合征发病率、尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、肾小球节段性硬化、肾小管间质积分在不同性别间差异有统计学意义（P均＞0.05）（见表2）。由此可见，和女性相比，男性患者肾病综合征发病率更高、尿蛋白定量更高、血清白蛋白更低、肾功能更差、肾小球节段性硬化及肾小管间质损伤更严重。表2不同性别组别临床病理资料比较性别2指标男性女性P值N=233N=196年龄（岁）52.4±13.750.3±15.21.53730.2150病程（月）10.1±16.310.9±22.00.00040.9835高血压（%）91（39.1）90（45.9）2.05550.1517肾病综合征（%）141（61.0）75（39.1）20.2649<0.0001尿蛋白定量（g/24h）5.7±3.94.2±3.018.3706<0.0001血清白蛋白（g/L）24.2±6.726.4±6.316.5024<0.0001血清肌酐(umol/L)103.3±61.765.8±22.6157.8958<0.0001-1-2eGFR(ml·min·1.73m)82.2±25.294.5±24.922.4192<0.0001甘油三脂(mmol/L)2.5±2.02.1±1.21.21490.270410 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析总胆固醇(mmol/L)8.1±2.68.2±2.60.33370.5635病理分期4.20860.2398Ⅰ期2226Ⅱ期163119Ⅲ+Ⅳ期2323不典型2528球性硬化（%）131（56.2）100（51.0）1.15950.2816节段性硬化（%）44（18.9）21（10.7）5.52690.0187新月体形成（%）18（7.7）13（6.6）0.18960.6633系膜细胞基质增生（%）218（93.6）184（93.9）0.01790.8934毛细血管内皮增生（%）17（7.3）19（9.7）0.79610.3723肾小管间质积分2.6±1.91.9±1.514.57780.0001二、不同年龄临床病理资料比较性别、病程、尿蛋白定量、血清白蛋白、总胆固醇、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜增生在不同年龄组间差异无统计学意义（P均＞0.05），高血压、肾病综合征、血清肌酐、eGFR、甘油三脂、病理分期、肾小球球性硬化、毛细血管内皮增生、肾小管间质积分在不同年龄间差异有统计学意义（P均＞0.05）（见表3）。由此可见，随着患者年龄的增大，高血压、肾病综合征发病率更高，肾功能更差，肾小球球性硬化比例更高，肾小管间质损伤更严重，但年轻患者不典型膜性肾病、毛细血管内皮增生比例更高。表3不同年龄组别临床病理资料比较年龄（岁）2指标＜4040-60＞60P值N=92N=206N=131男性（%）43（46.7）117（56.8）73（55.7）2.74400.2536病程（月）9.8±16.110.5±20.511.0±18.82.61770.2701★▲▲高血压（%）9（9.8）89（43.2）83（63.4）63.7703<0.0001肾病综合征（%）35（38.0）109（52.9）72（55.0）7.22930.0269尿蛋白定量（g/24h）4.8±3.75.1±3.85.0±3.21.35090.5089血清白蛋白（g/L）26.8±7.725.0±6.524.3±5.75.65090.0593（2）（4）血清肌酐(umol/L)76.3±58.086.5±49.392.7±49.220.8571<0.0001-1-2（2）（4）（4）eGFR(ml·min·1.73m)111.4±24.186.2±22.074.0±20.8125.8957<0.0001甘油三脂(mmol/L)2.2±1.52.5±1.82.2±1.66.56290.0376总胆固醇(mmol/L)8.0±2.68.5±2.77.9±2.44.68540.0961病理分期39.9750<0.0001★▲Ⅰ期6（6.5）22（10.7）20（15.3）Ⅱ期46（50.0）147（71.4）89（67.9）Ⅲ+Ⅳ期12（13.0）21（10.2）13（9.9）不典型28（30.4）16（7.8）9（6.9）★▲▲球性硬化（%）29（31.5）109（52.9）93（71.0）34.0187<0.0001节段性硬化（%）11（12.0）33（16.0）21（16.0）0.92990.6282新月体形成（%）7（7.6）14（6.8）10（7.6）0.10930.9468系膜细胞基质增生（%）90（97.8）190（92.2）122（93.1）3.47970.1755★毛细血管内皮增生（%）13（14.1）10（4.9）13（9.9）7.69430.0213（2）（4）（4）肾小管间质积分1.5±1.62.3±1.72.8±1.742.5210<0.0001（1）（2）（3）（4）注：VS.40-60岁，P＜0.05，P＜0.01；VS.＞60岁，P＜0.05，P＜0.01。卡方分割后，★▲卡方分割后调整检验水准α=0.0125，VS.40-60岁，P＜0.0125，VS.＞60岁，P＜0.0125。11 广州中医药大学2018届硕士学位论文三、不同尿蛋白临床病理资料比较24h尿蛋白定量＞3.5g者共246例（约占58.2%），其中肾病综合征共216例（约占51.1%）。病程、病理分期、肾小球球性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮细胞增生在不同程度尿蛋白定量差异无统计学意义（P均＞0.05），性别、年龄、高血压发病率、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、甘油三酯、总胆固醇、肾小球节段性硬化、肾小管间质积分在不同程度尿蛋白定量差异有统计学意义（P均＜0.05）（见表4）。由此可见，高血压、高龄、肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤可能导致尿蛋白定量的增多，随着尿蛋白定量的增多，血清白蛋白更低、血脂更高、肾功能更差。表4不同尿蛋白定量组别临床病理资料比较24h尿蛋白定量（g）2指标＜44-8＞8P值N=207N=142N=74▲男性（%）94（45.4）83（58.5）54（73.0）17.97900.0001（1）（3）年龄（岁）50.2±14.854.3±13.349.2±15.09.34650.0093病程（月）11.6±20.96.8±8.513.8±25.54.90250.0862★▲高血压（%）70（33.8）68（47.9）38（51.4）10.36840.0056（2）（4）（4）血清白蛋白（g/L）28.2±6.723.4±5.120.4±4.492.3446<0.0001（2）（4）（1）血清肌酐(umol/L)73.5±22.287.1±38.2118.8±96.840.5228<0.0001-1-2（2）（4）eGFR(ml·min·1.73m)94.6±23.084.1±23.976.9±30.827.7814<0.0001（4）（4）甘油三脂(mmol/L)2.0±1.12.3±1.53.4±2.827.8767<0.0001（2）（4）总胆固醇(mmol/L)7.5±2.38.7±2.89.1±2.629.5797<0.0001病理分期5.66240.4620Ⅰ期25185Ⅱ期1309750Ⅲ+Ⅳ期241011不典型28178球性硬化（%）110（53.1）74（52.1）42（56.8）0.43520.8045▲节段性硬化（%）20（9.7）26（18.3）17（23.0）9.58830.0083新月体形成（%）13（6.3）9（6.3）8（10.8）1.88270.3901系膜细胞基质增生（%）190（91.8）135（95.1）71（96.0）2.33320.3114毛细血管内皮增生（%）13（6.3）14（9.9）9（12.2）2.92140.2321（2）（4）肾小管间质积分1.9±1.52.4±1.73.0±2.122.1986<0.0001（1）（2）（3）（4）注：VS.4-8g，P＜0.05，＜0.01，VS.＞8g，P＜0.05，P＜0.01。卡方分割后调整检★▲验水准α=0.0125，VS.4-8g，P＜0.0125，VS.＞8g，P＜0.0125。四、不同eGFR临床病理资料比较-1-2活检时出现肾功能下降者（eGFR＜90ml·min·1.73m）共207例（约占48.4%），慢性肾脏病分期具体分布情况见图2。性别、年龄、病程、高血压发病率、尿蛋白定量、血清白蛋白、总胆固醇、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、肾小管间质积分在不同CKD分期间差异有统计学意义（P均＜0.05），但甘油三脂、病理分期在不同CKD分期间差异无统计12 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析学意义（P＞0.05）（见表5）。由此可见，男性、高龄、长病程、高血压、高尿蛋白定量、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、肾小管间质损伤患者肾功能更差。表5不同CKD分期临床病理资料比较CKD分期2指标1期2期3期及以上P值N=221N=141N=66★▲男性（%）102（46.2）85（60.3）66（69.7）14.25320.0008（2）（4）年龄（岁）44.8±14.358.0±10.359.9±11.1104.6392<0.0001（4）（3）病程（月）8.9±16.99.4±16.118.1±28.310.58690.0050★▲▲高血压（%）57（25.8）75（53.2）49（74.2）59.1234<0.0001（2）（4）尿蛋白定量（g/24h）4.2±3.15.4±3.56.8±4.525.6413<0.0001（2）（4）血清白蛋白（g/L）27.2±6.723.4±6.022.2±5.245.3469<0.0001甘油三脂(mmol/L)2.1±1.22.6±2.12.6±2.14.94820.0842（2）总胆固醇(mmol/L)7.8±2.48.9±2.78.1±2.615.02320.0005病理分期11.22540.0817Ⅰ期251211Ⅱ期14010536Ⅲ+Ⅳ期26911不典型30158★▲球性硬化（%）95（43.0）87（61.7）48（72.7）23.4467<0.0001★▲▲节段性硬化（%）15（6.8）26（18.4）24（36.4）36.2424<0.0001新月体形成（%）9（4.1）14（9.9）8（12.1）7.15880.0279系膜细胞基质增生（%）207（93.7）133（94.3）61（92.4）0.27570.8712毛细血管内皮增生（%）14（6.3）14（9.9）8（12.1）2.83770.2420（2）（4）（4）肾小管间质积分1.6±1.32.5±1.34.2±2.2104.8563<0.0001（1）（2）（3）（4）注：VS.2期，P＜0.05，＜0.01，VS.3期及以上，P＜0.05，P＜0.01。卡方分割后调★▲整检验水准α=0.0125，VS.2期，P＜0.0125，VS.3期及以上，P＜0.0125。图2活检时CKD分期13 广州中医药大学2018届硕士学位论文图3病理分期情况五、不同病理分期临床病理资料比较病理分期以Ⅱ期为主（65.7%），不典型膜性肾病亦不少见（12.4%）（见图3）。性别、尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、血脂、肾小管间质积分在不同病理分期差异均无统计学意义（P均＞0.05），年龄、病程、高血压发病率、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮增生在不同病理分期间差异有统计学意义（P均＜0.05），进一步两两比较显示，Ⅲ+Ⅳ期较其他病理分期病程更长，Ⅰ期较其他病理分期系膜增生发生率更低，Ⅲ+Ⅳ期肾小球节段性硬化发生率较Ⅰ、Ⅱ期更高，Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ期高血压发病率较不典型膜性肾病更高，不典型膜性肾病患者较其他病理分期患者年轻，不典型膜新月体形成、毛细血管内皮增生发生率明显高于Ⅱ期。（见表6）。表6不同病理分期临床病理资料比较病理分期2指标ⅠⅡⅢ+Ⅳ期不典型P值N=48N=282N=46N=53男性（%）22（45.8）163（57.8）23（50.0）25（47.2）4.20860.239841.1±16.7年龄（岁）54.9±13.152.9±13.550.5±13.3★24.2168<0.0001▲★病程（月）7.2±18.78.6±13.825±36.111.1±18.130.8029<0.0001（3）（3）高血压（%）22（45.8）123（43.6）24（52.2）12（22.6）10.68060.0136尿蛋白定量（g/24h）4.4±3.05.1±3.75.0±4.04.9±3.31.25770.7392血清白蛋白（g/L）26.8±7.024.6±6.027.2±8.325.0±7.36.45010.0916血清肌酐（umol/L）85.3±40.081.8±31.1110.7±104.789.5±71.00.54090.9098eGFR-1-284.1±25.188.4±23.082.6±43.192.8±31.21.48750.6852(ml·min·1.73m)甘油三脂(mmol/L)2.2±1.82.4±1.62.7±2.22.0±1.25.45420.1414总胆固醇(mmol/L)7.5±1.98.3±2.77.8±2.48.4±2.84.31830.2291球性硬化（%）33（68.8）144（51.1）31（67.4）23（43.4）10.89340.0123（2）（3）（2）节段性硬化（%）2（4.7）35（12.4）15（32.6）13（24.5）20.68170.000114 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析（3）新月体形成（%）3（6.3）13（4.6）5（10.9）10（18.9）14.57300.002232（66.7）*系膜细胞基质增生（%）（1）（2）（3）272（96.5）46（100.0）51（96.2）<0.0001（3）*毛细血管内皮增生（%）5（10.4）14（5.0）3（6.5）14（26.4）<0.0001肾小管间质积分1.9±1.52.2±1.63.0±2.32.1±2.07.18700.0662★▲注：VS.其他病理分期，P均＜0.05。VS.Ⅱ期，P＜0.05。卡方分割后调整检验水准α=0.0071，（1）（2）（3）*VS.Ⅱ期，P＜0.0071，VS.Ⅲ+Ⅳ期，P＜0.0071，VS.不典型，P＜0.0071。Fisher确切概率法。六、不同中医症型临床病理资料比较中医证型中，本虚证以脾肾气虚占绝大多数（356例，占83.0%），标实证以水湿、湿热、湿浊兼夹血瘀，其中以水湿瘀阻证、湿热瘀阻证为主（共319例，分别占41%、33.3%），单纯血瘀证较少（19例，约占4.4%）（见图4）。但遗憾的是，性别、年龄、病程、高血压、肾病综合征、尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、甘油三脂、总胆固醇、病理分期、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮细胞增生、肾小管间质积分在不同中医证型间差异均无统计学意义（P均＞0.05）（见表7）。表7不同中医证型临床病理资料比较中医症候▲2指标脾肾气虚气阴两虚脾肾阳虚其他证型P值N=356N=48N=15N=10男性（%）196（55.1）23（47.9）7（46.7）7（70.0）2.21580.5288年龄（岁）51.5±14.248.6±17.556.9±12.155.5±7.62.61610.4547病程（月）10.7±20.09.0±14.214.0±15.85.9±5.81.41460.7021高血压（%）155（43.5）17（35.4）4（26.7）5（50.0）2.90070.4072肾病综合征（%）181（51.6）23（48.9）9（60.0）3（30.0）2.37560.4982尿蛋白定量（g/24h）5.1±3.74.9±3.64.9±2.23.4±2.12.09370.5532血清白蛋白（g/L）25.2±6.525.4±6.723.9±6.826.5±7.90.71470.8697血清肌酐（umol/L）87.4±53.483.4±49.680.2±18.882.5±10.52.92250.4037eGFR-1-287.4±25.793.0±29.383.1±22.385.2±9.34.48850.2133(ml·min·1.73m)甘油三脂(mmol/L)2.4±1.82.0±0.92.3±1.12.8±2.21.78660.6178总胆固醇(mmol/L)8.2±2.67.9±2.67.9±2.37.6±1.91.32000.7244病理分期*Ⅰ期3611100.1732Ⅱ期2382798Ⅲ+Ⅳ期39412不典型43640球性硬化（%）189（53.1）28（58.3）6（40.0）8（80.0）4.38030.2232*节段性硬化（%）58（16.3）4（8.3）2（13.3）1（10.0）0.557*新月体形成（%）27（7.6）3（6.3）1（6.7）0（0.0）1.0000*系膜细胞基质增生（%）336（94.4）42（87.5）14（93.3）10（100.0）0.2509*毛细血管内皮增生（%）32（9.0）4（8.3）0（0.0）0（0.0）0.8233肾小管间质积分2.3±1.72.1±1.91.9±1.32.5±0.71.50830.6804▲注：包括肝肾阴虚（2例）、肾虚血瘀（2例）、肾虚湿热、阴虚湿热、湿毒浸淫、湿热壅滞、*肝郁脾虚、脾虚湿瘀。Fisher确切概率检验。15 广州中医药大学2018届硕士学位论文图4中医证型分布情况七、活检时血清肌酐升高的危险因素分析活检时共83例（19.3%）患者出现血清肌酐升高。为探讨特发性膜性肾病患者活检时血清肌酐升高的危险因素，以血清肌酐升高为应变量，性别、年龄、病程、高血压、中医证型、尿蛋白定量、血清白蛋白、病理分期、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜弥漫性增生、毛细血管内皮细胞增生、肾小管萎缩、肾间质炎性细胞浸润、肾间质纤维化为自变量，应用逐步回归法进行二分类logistic回归分析。经过对429例特发性膜性肾病患者的数据进行初步处理，剔除自变量缺乏病例7例，最终纳入分析模型病例共422例，其中血清肌酐升高者81例。对自变量赋值（见附录）并行单因素二分类logistic回归分析，最大似然估计分析显示，性别、年龄、病程、高血压、尿蛋白定量、血清白蛋白、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、肾小管萎缩、肾间质炎性细胞浸润、肾间质纤维化对活检时血清肌酐升高影响有统计学意义（P均＜0.05）（见表8）。将上述影响因素纳入多因素分析。模型拟合度显示，Pearson检验（值/自由度=1.3904，P<0.0001，见表9）提示数据存在过离散现象，容忍度统计量（容差均大于0.2）可认为变量间不存在多元共线性（见表10），由图5可知，数据存在离群值，尤其以Pearson残差尤为明显，因此采用Pearson统计量纠正过离散。经处理后，模型2总体检验（=72.7868，P=<0.0001）提示模型拟合成立（见表9）。多因素logistic回归分析结果显示，性别、病程、尿蛋白定量、血清白蛋白、肾小球球性硬化、新月体形成、肾间质炎性细胞浸润、肾间质纤维化对活检时血清肌酐升高无影响（P均＞0.05），年龄、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩与活检时血清肌酐水平有显著相关性（P均＜0.05），因此可认为，年龄＞50岁、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩是特发性膜性肾病患者肾活检时血清肌酐升高的独立危险因素（OR值分别为3.425、2.282、2.923、4.931）。16 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析表9模型拟合度及模型检验拟合度统计量模型总体检验准则值/自由度P似然比评分Wald2Deviance0.75970.997972.786864.594444.9824Pearson1.3904<0.0001P<0.0001<0.0001<0.0001图5模型数据影响诊断图表10活检时血清肌酐升高危险因素logistic分析及多元共线性诊断最大似然估计分析优比估计共线性诊断相关因素2回归系数标准误WaldP值OR95%WaldCL容差性别0.52890.36482.10130.14721.6970.830-3.4690.90988年龄1.23100.48566.42610.01123.4251.322-8.8710.75735病程0.33410.34220.95280.32901.3970.714-2.7310.94607高血压0.82500.36665.06570.02442.2821.112-4.6810.76443尿蛋白定量0.51410.39281.71340.19051.6720.774-3.6110.82894血清白蛋白0.63560.50601.57780.20911.8880.700-5.0900.85082肾小球球性硬化-0.08760.38250.05240.81890.9160.433-1.9390.80523肾小球节段性硬化1.07270.42236.45260.01112.9231.278-6.6890.87187新月体形成0.80360.56092.05300.15192.2340.744-6.7050.91684肾小管萎缩1.59560.475811.24700.00084.9311.941-12.5290.61390间质炎性细胞浸润-0.45470.84540.28930.59070.6350.121-3.3280.45024肾间质纤维化-0.13400.76680.03050.86130.8750.195-3.9310.3979817 广州中医药大学2018届硕士学位论文表8影响活检时血清肌酐升高单因素最大似然估计分析2相关因素标准误WaldP值性别0.26388.16190.0043年龄（岁）0.331320.7124<0.0001病程（月）0.24985.98030.0145高血压0.265928.3990<0.0001本虚证0.34360.35660.5504标实证0.28960.29410.5876尿蛋白定量（g/d）0.279711.40960.0007血清白蛋白（g/L）0.35946.75920.0093病理分期0.34631.10410.2934肾小球球性硬化0.26389.75870.0018肾小球节段性硬化0.294324.0626<0.0001新月体形成0.39568.27740.0040系膜弥漫性增生0.31713.39070.0656毛细血管内皮增生0.38523.17450.0748肾小管萎缩0.300740.4035<0.0001肾间质炎性细胞浸润0.478511.22370.0008肾间质纤维化0.411617.2367<0.0001第二部分治疗效果及影响因素分析第一节研究目的分析我院治疗特发性膜性肾病疗效，并探讨疗效影响因素。第二节研究方案一、研究内容（1）分析中西医结合治疗特发性膜性肾病疗效。（2）探讨影响特发性膜性肾病治疗效果的因素。二、研究方法本部分研究采用病历资料回顾性分析方法，分析特发性膜性肾病总体治疗效果，并采用等比例Cox回归分析探讨影响疗效的因素。三、病例来源同上。四、纳入标准①年龄＞16周岁；②男女不限；③病理活检确诊为膜性肾病。五、排除标准①系统性红斑狼疮、肿瘤、病毒性肝炎及其他感染导致的继发性膜性肾病；②治疗随访时间不足6个月；③严重数据缺乏；④慢性肾脏病4-5期。六、终点事件①达到缓解（部分缓解或完全缓解）；②血清肌酐翻倍；③进入ESRD或肾替代治疗；④失访或死亡；⑤随访结束（2018年2月）。18 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析七、疗效标准[22]①2012年KDIGO标准：完全缓解：24h尿蛋白定量＜0.3g/d，间隔至少1周2次达到标准，同时伴有血清白蛋白及血肌酐在正常范围；部分缓解：24h尿蛋白定量＜3.5g/d，且较峰值下降至少50%，间隔至少1周2次达到标准，同时血清白蛋白正常或改善，以及血肌酐稳定；无效：未达到上述标准。②自定标准：完全缓解：尿蛋白阴性，间隔至少1周2次达到标准，同时伴有血清白蛋白及血肌酐在正常范围；部分缓解：尿蛋白定性较峰值下降，间隔至少1周2次达到标准，同时血清白蛋白正常或改善，以及血肌酐稳定；无效：未达到上述标准。八、数据处理应用SAS9.4软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用Shapiro-Wilk检验进行正态分布检验，采用levene检验进行方差齐性检验；若资料同时满足正态分布和方差齐性，则样本均数比较应用独立样本t检验；若资料不同时满足正态分布和方差齐性，则样本均数比较应用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数或百分比表示，2行×列表资料应用检验或Fisher确切概率检验。影响患者缓解的因素分析应用等比例Cox回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。第三节研究结果一、总体治疗效果收集符合纳入标准患者共429例，排除数据严重缺乏（7例）、慢性肾脏病4-5期（9例）以及随访时间不足6个月（125例）等病例，最终纳入疗效分析共288例患者。所有患者均给予中西医结合综合治疗，随访时间均不少于6月，最长随访时间为68月，中位随访时间为8月，最终220例（75.8%）达到缓解（部分缓解或完全缓解），68例未达到缓解，总体缓解率为75.8%，中位缓解时间为8月。二、缓解组与非缓解组基线数据比较对两组患者活检时基线数据进行比较，结果显示仅年龄在缓解组与非缓解组间差异有统计学意义（P＜0.05），其余临床及病理指标在两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。但仍可看出，临床实践中常关注的和肾脏预后相关的临床病理指标，如性别、高血压、肾病综合征、尿蛋白定量、活检时eGFR、肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤等，与非缓解组患者相比，似乎缓解组患者上述指标较为良好。（见表11）三、常规治疗与免疫抑制剂方案所有患者均给予中西医结合治疗。西医常规治疗包括ACE/ARB、降脂、控制血压及合并病、合并症的治疗，根据病情适当予利尿消肿、抗凝等预防并发症；中医给予辩证施治，包括中药汤剂及中成药，根据病情酌情加用雷公藤多苷片、昆仙胶囊、白芍总苷胶囊等具有免疫抑制作用的中成药。高危患者在西医常规、中医辩证施治的基19 广州中医药大学2018届硕士学位论文础上联合激素/免疫抑制剂，同时配合离子泵抑制剂、钙剂等预防药物副作用。治疗方案按照是否联合激素/免疫抑制剂（不包括免疫抑制类中成药）分为中医药组和中医药联合激素/免疫抑制剂组。最常用的抑制剂方案为激素联合环磷酰胺，其次为激素联合他克莫司/环孢素，其他使用的免疫免疫抑制剂有骁悉、来氟米特。部分患者单一口服激素，但常和具有免疫抑制作用的中成药联用，单一口服免疫抑制类中成药亦不少见。具体激素/免疫抑制剂方案见表12。表11缓解组与非缓解组临床病理资料比较缓解组非缓解组2指标/tP值N=220N=68男性（%）110（50.0）37（54.4）0.40460.5247年龄（岁）50.5±15.254.8±13.34.04070.0444病程（月）9.6±16.010.9±27.10.99120.3194高血压（%）89（40.5）33（48.5）1.38720.2389肾病综合征（%）106（48.2）37（54.4）0.80650.3692尿蛋白定量（g/24h）4.7±3.35.3±4.00.62760.4283血清白蛋白（g/L）25.5±6.625.2±6.60.07560.7834血清肌酐（umol/L）77.9±26.178.6±24.50.16600.6837-1-2★eGFR(ml·min·1.73m)91.6±24.488.0±20.9-1.090.2748甘油三酯(mmol/L)2.3±1.62.4±2.10.23450.6282总胆固醇(mmol/L)8.3±2.68.2±2.50.05480.8149病理分期1.50900.2193Ⅰ期324Ⅱ期13848Ⅲ+Ⅳ期197不典型319球性硬化（%）114（51.8）34（50.0）0.06870.7932节段性硬化（%）26（11.8）14（20.6）3.34050.0676▲新月体形成（%）13（5.9）5（7.4）0.1955系膜弥漫性增生（%）26（11.8）13（19.1）2.36400.1242▲毛细血管内皮增生（%）14（6.4）6（8.8）0.1588肾小管间质积分2.1±1.62.3±1.70.83280.3615★▲注：独立样本t检验，Fisher确切概率法。表12免疫抑制剂方案药物缓解组N=220非缓解组N=68激素+环磷酰胺（ivd）6711激素+环磷酰胺（ivd）+他克莫司11激素+环磷酰胺（ivd）+骁悉10激素+环磷酰胺（ivd）+环孢素03激素+环磷酰胺（po）446激素+环磷酰胺（po）+他克莫司32激素+环磷酰胺（po）+环孢素10**激素+他克莫司175***激素+环孢素74激素+骁悉21*激素+来氟米特20环磷酰胺（po）2020 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析环孢素22他克莫司01★▲单一口服激素195单一免疫抑制类中成药1610非免疫抑制治疗3617******注：1例改CTX冲击、环孢素口服、他克莫司口服；1例改CTX口服、来氟米特口服；1★▲例改CTX口服，1例改他克莫司口服、CTX冲击；12例联合免疫抑制类中成药，2例联合免疫抑制类中成药。四、中医药组与联合激素/免疫抑制组基线数据比较中医药组共79例，中医药联合激素/免疫抑制剂组共209例，将两组基线数据进行比较，结果显示性别、尿蛋白定量、血清白蛋白、肾小管萎缩、肾间质纤维化差异有统计学意义（P均＜0.05）（见表13），由此可认为，与中医药组相比，联合激素/免疫抑制剂组患者男性比例较高、尿蛋白定量更高、血清白蛋白更低、肾小管萎缩及肾间质纤维化比例更高。表13不同治疗方案基线数据比较中医药组联合激素/免疫抑制2指标/tP值N=79剂组N=209男性（%）31（39.2）116（55.5）6.06700.0138年龄（岁）51.4±15.751.5±14.60.00220.9627病程（月）9.4±16.810.1±20.00.42910.5124高血压（%）34（43.0）88（42.1）0.02040.8864糖尿病（%）9（11.4）32（15.3）0.72100.3958尿蛋白定量（g/24h）3.1±2.15.5±3.637.9180<0.0001血清白蛋白（g/L）28.4±6.924.3±6.219.8237<0.0001-1-2*eGFR(ml·min·1.73m)94.9±23.289.2±23.61.830.0690Ⅰ-Ⅳ期（%）69（87.3）177（84.7）0.32390.5693球性硬化（%）41（51.9）107（51.2）0.01130.9152节段性硬化（%）9（11.4）31（14.8）0.56730.4513新月体形成（%）2（2.5）16（7.7）2.56880.1090系膜弥漫性增生（%）10（12.7）29（13.9）0.07260.7876毛细血管内皮增生（%）3（3.8）17（8.1）1.66830.1965肾小管萎缩（%）24（30.4）96（45.9）5.70580.0169肾间质炎性细胞浸润（%）56（70.9）167（79.9）2.66800.1024肾间质纤维化（%）45（57.0）151（72.3）6.16250.0130*注：独立样本t检验五、中医药组与联合激素/免疫抑制剂组疗效比较共纳入288例患者，随访时间均不少于6月，最长随访时间为68月，中位随访时间为8月，最终共220例（75.8%）达到缓解（部分缓解或完全缓解），中位缓解时间8月。中医药组共79例，缓解者52例（65.8%），中位缓解时间为12月，中医药联合激素/免疫抑制剂组共209例，缓解者168例（80.4%），中位缓解时间为9月。Kaplan-Meier分析显示，由生存曲线可见，联合激素/免疫抑制剂组患者缓解曲2线低于中医药组（见图6），Wilcoxon检验结果（=6.5592，P=0.0104）提示，在中医药治疗基础上，联合激素/免疫抑制剂疗法患者病情缓解获益更为显著。21 广州中医药大学2018届硕士学位论文值得关注的是，由曲线走向可知，随着治疗时间的延长，激素/免疫抑制剂组的2疗效优势逐渐缩小，虽然log-rank检验（对远期生存权重较大）结果（=4.2487，P=0.0393）提示在本研究中联合激素/免疫抑制剂在远期病情缓解上更为优越，但随着随访时间延长，这种优势消失甚至被逆转亦未可知，值得进一步随访研究。图6不同治疗方案对疾病缓解Kaplan-Meier图六、单因素Kaplan-Meier分析及等比例风险假设检验为探讨影响特发性膜性肾病患者病情缓解的有利因素，以达到部分缓解/完全缓解为终点结局，以性别、年龄、病程、病理分期、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、系膜细胞及基质弥漫性增生、毛细血管内皮细胞增生、肾小管萎缩、间质纤维化、肾性蛋白尿、活检时肾功能下降、糖尿病、高血压及治疗方案为自变量分析其对病情缓解的作用。对自变量赋值（见附录）并行单因素Kaplan-Meier分析，结果显示性别、病程、糖尿病、高血压、肾性蛋白尿、活检时eGFR下降、肾小球球性硬化、新月体形成、弥漫性系膜增生、毛细血管内皮增生、肾小管萎缩、肾间质纤维化、病理分期在各自Kaplan-Meier曲线间差异均无统计学意义（P均＞0.05），年龄、肾小球节段性硬化、治疗方案在各自Kaplan-Meier曲线间差异有统计学意义，提示年龄、肾小球节段性硬化、治疗方案可能是患者在临床治疗中能否达到病情缓解的影响因素，对其进行等比例风险假设检验，Schoenfeld残差检验与Kolmogorov-typeSupremum检验结果均显示符合等比例风险假设（P均＞0.05）（见表14）。22 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析表14单因素Kaplan-Meier分析及等比例风险假设检验单因素Kaplan-Meier分析等比例风险假设检验指标SchoenfeldKolmogorov-typelog-rankWilcoxon-2Log（LR）残差检验Supremum检验性别0.82330.41670.80940.35520.2680年龄0.01720.00590.02280.70340.0850病程0.32150.33820.51950.88890.8560糖尿病0.37130.86490.37750.32790.2050高血压0.08260.09900.10540.74290.9130肾性蛋白尿0.58970.17210.52500.06950.0930活检时eGFR下降0.10780.24900.13890.34650.7830肾小球球性硬化0.79380.40040.98840.18240.2350肾小球节段性硬化0.07930.24040.04750.44460.6490新月体形成0.35100.51670.26640.53960.5160弥漫性系膜增生0.09640.43090.05790.82760.3140毛细血管内皮增生0.49860.75320.30470.60040.5770肾小管萎缩0.84040.63530.88100.23230.4500间质纤维化0.40080.82130.39860.47630.2630病理分期0.67380.73750.50980.19810.1380治疗方案0.03930.01040.04710.11000.2140七、影响缓解因素等比例Cox回归分析以能否达到缓解为因变量，以年龄、肾小球节段性硬化、治疗方案为自变量进行等比例Cox回归分析。模型拟合统计量显示，似然比差值为12.5207（P=0.0058），提示模型拟合良好。模型参数估计结果显示，肾小球节段性硬化对缓解的影响无统计学意义（P=0.0911），年龄、治疗方案的影响均有统计学意义（P均＜0.05）（见表15）。因此可认为，在临床综合治疗中，年龄≤50岁患者病情缓解的获益为年龄＞50岁患者的1.371倍，在西医常规、中医辩证施治的基础上联合激素和（或）免疫抑制剂（不包括免疫抑制类中成药）的患者病情缓解获益为西医常规、中医辩证施治患者的1.402倍。值得关注的是，虽然此次分析中活检时eGFR下降、肾小球节段性硬化、弥漫性系膜增生、糖尿病对病情缓解影响无统计学意义，但由Kaplan-Meier曲线走向可知，随着时间的延长，曲线有逐渐分离的趋向（图见附录），提示活检时eGFR下降、肾小球节段性硬化、弥漫性系膜增生、毛细血管内皮增生对病情缓解有着拮抗作用，其差异无统计学意义，可能与膜性肾病患者肾脏病理损伤相对较轻、治疗随访时间不够长相关。表15影响缓解因素等比例Cox回归分析因素BSEWaldHR95%CIP值年龄0.315470.139025.14931.3711.044-1.8000.0233肾小球节段性硬化0.355930.210642.85531.4280.945-2.1570.0911治疗方案0.337950.159414.49461.4021.026-1.9160.034023 广州中医药大学2018届硕士学位论文第三部分分析与讨论一、研究结果分析（一）活检时临床病理特征总体情况本研究共纳入特发性膜性肾病患者429人，中老年人居多，40岁以上者占76.9%，男女比例约为1.19：1，男女发病年龄分布大致相同。绝大多数患者以肢体浮肿为首发表现（71.8%），45.0%患者活检前病程超过6个月。高血压、糖尿病发病率分别为42.9%、16.6%。确诊时超过半数患者临床表现为肾性蛋白尿（58.2%），其中51.1%表现为肾病综合征者。48.4%患者活检时出现肾功能下降，但CKD4-5期患者较少（2.3%）。病理分期以Ⅱ期为主（65.7%），不典型膜性肾病亦不少见（12.4%），病理活检显示特发性膜性肾病普遍存在肾小球间质损伤（80.9%），但总体损伤程度不高，以轻度病变为主（71.1%），肾小球球性硬化、节段性硬化、新月体形成、系膜增生、毛细血管内皮增生的发生率分别为53.8%、15.2%、7.2%、93.7%、8.4%。（二）中医症候情况本研究中，特发性膜性肾病辩证为本虚标实，本虚证以脾肾气虚占绝大多数（83.0%），其次为气阴两虚、脾肾阳虚及其他证型，标实证以水湿、湿热、湿浊兼夹血瘀，其中以水湿瘀阻证、湿热瘀阻证为主（分别为41%、33.3%），单纯血瘀证较少（4.4%）。临床、病理各项指标在不同本虚证中差异均无统计学意义。（三）各项临床病理指标比较和女性相比，男性患者肾病综合征发病率更高、尿蛋白定量更高、血清白蛋白更低、肾功能更差、肾小球节段性硬化及肾小管间损伤更严重。随着患者年龄的增大，高血压、肾病综合征发病率更高，肾功能更差，肾小球球性硬化比例更高，肾小管间质损伤更严重，但年轻患者不典型膜性肾病、毛细血管内皮增生比例更高。高血压、高龄、肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤可能导致尿蛋白定量的增多，随着尿蛋白定量的增多，血清白蛋白更低、血脂更高、肾功能更差。男性、高龄、长病程、高血压、高尿蛋白定量、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化、新月体形成、肾小管间质损伤患者肾功能更差。Ⅲ+Ⅳ期较其他病理分期病程更长，Ⅰ期较其他病理分期系膜增生发生率更低，Ⅲ+Ⅳ期肾小球节段性硬化发生率较Ⅰ、Ⅱ期更高，Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ期高血压发病率较不典型膜性肾病更高，不典型膜性肾病患者较其他病理分期患者年轻，不典型膜新月体形成、毛细血管内皮增生发生率明显高于Ⅱ期。（四）活检时血清肌酐升高的危险因素活检时约19.3%患者出现血清肌酐升高，logistic回归分析结果显示，年龄＞50岁、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩是特发性膜性肾病患者肾活检时血清肌24 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析酐升高的独立危险因素（OR值分别为3.425、2.282、2.923、4.931）。（五）治疗效果纳入疗效分析共288例，经中西医结合综合治疗，最终220例达到部分缓解/完全缓解，总体缓解率为75.8%，中位缓解时间为8月。最常用的抑制剂方案为激素联合环磷酰胺，其次为激素联合他克莫司/环孢素。等比例Cox回归分析显示活检时年龄小于50岁、联合激素/免疫抑制剂是特发性膜性肾病病情缓解的有利因素（HR分别为1.371、1.402）。Kaplan-Meier分析显示中医药组缓解率为65.8%，中位缓解时间为12月，中医药联合激素/免疫抑制剂组80.4%，中位缓解时间为9月，但随着治疗随访时间的延长，中医药组逐渐显现出其优越的远期疗效。二、讨论特发性膜性肾病是成年人肾病综合征的常见病因之一，其自然病程相对缓慢，预后差异较大，未经治疗的特发性膜性肾病患者，5年自发完全缓解或部分缓解率较高（分别为5%-30%、25%-40%），但同时进展为终末期肾病比例随着时间延长而增加（5[4,5,47,48]年、10年、15年的ESRD发生率分别为14%、35%、41%）。特发性膜性肾病进展至终末期肾病风险较高的临床病理指标包括：发病时年龄较大（特别是＞50岁）、男性、肾性蛋白尿（特别是＞8-10g/d）、就诊时血清肌酐升高、[29,47,49-55]肾小球节段性硬化、肾小管间质损伤以及非亚裔人群。本研究中，19.3%的患者出现活检时血清肌酐升高，二分类logistic回归分析结果显示，年龄＞50岁、高血压、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩是特发性膜性肾病活检时血清肌酐升高的独立危险因素，而男性、肾性蛋白尿、肾间质纤维化等疾病进展高风险的因素，在本研究中对活检时血清肌酐升高的影响无统计学意义。中医中药是我国临床实践中重要的组成部分，在防治特发性膜性肾病方面发挥着重要的作用。特发性膜性肾病以蛋白尿、水肿为特征性临床表现，属于中医“水肿”、[56]“尿浊”范畴，通常认为本病以脾肾亏虚为本，湿、热、瘀为标。本研究中，辩证分型以本虚标实为主，本虚证以脾肾气虚证为主（83.0%），其他本虚证较少；标实证以瘀血证贯穿始终，多数患者兼夹水湿、湿热、湿浊等实邪，单纯瘀血证较少（4.4%）。特发性膜性肾病虚在脾肾气虚，实在水湿、湿热、血瘀。大量蛋白尿是特发性膜性肾病的主要临床特点，导致血中白蛋白降低，患者出现神疲乏力、腹胀纳差等脾气虚弱表现，脾气虚弱，不能升清，肾精下泄；肾精下泄，血中精微物质丢失，又使脾气更虚，不能升清，如果恶性循环，病情缠绵，难以治愈，肾精亏虚，脾气虚弱构成了膜性肾病的虚证病机。脾气虚弱，失于运化，水液外渗而成，此为水湿病机；血中水湿外渗，血液浓缩，出现高脂血症、血液黏稠度增加，形成了瘀血血栓，此为瘀血病机。湿邪、瘀血日久生热，加之长期应用纯阳之性的激素类药物，易生内热，热与湿和，[15]形成膜性肾病的湿热病机。水湿、湿热、血瘀构成了膜性肾病的实证病机。既往研究表明，特发性膜性肾病中医证型与临床病理指标、预后存在一定相关性，但在本研25 广州中医药大学2018届硕士学位论文究中，不同本虚证组间临床病理特征差异均无统计学意义，且本虚证、标实证对活检时血清肌酐升高亦无影响，因本研究为回顾性分析，可能与当时接诊医师个人经验、学术流派不同等原因相关，致使不同证型间例数差异太大有关，在未来研究中，需由专门培训过的若干医师，依据统一的辨证标准，对电子病历系统记录之详细资料进行重新规范的辨证。特发性膜性肾病患者肾脏预后主要与患者病情的缓解有关，与非缓解患者相比，缓解患者（无论是自发缓解还是药物诱导缓解，无论是完全缓解还是部分缓解）均比非缓解患者肾脏结局良好。因此，对特发性膜性肾病的临床治疗，获得缓解是治疗的首要目标。本研究中，我院中西医结合治疗特发性膜性肾病的总体缓解率为75.8%，中位缓解时间为8月。大多数患者在中医药的基础上联合激素/免疫抑制剂方案（27.4%VS72.6%），最常用的方案为激素联合环磷酰胺。与中医药组相比，联合激素/免疫抑制剂方案的缓解率和中位缓解时间更优（分别为65.8%VS80.4%、12月VS9月）。等比例Cox回顾分析亦显示，年龄≤50岁、联合激素/免疫抑制剂是特发性膜性肾病缓解的有利因素（HR分别为1.371、1.402），但随着治疗时间的延长，联合激素/免疫抑制剂的优势被逐渐缩小，中医药的远期优势逐渐显示出来。其他一些重要临床病理指标，如性别、蛋白尿、就诊时血清肌酐、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化与肾脏预后有关，但对疾病能否达到缓解无明显影响。26 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析结语本研究通过对我院特发性膜性肾病临床病理资料的回顾分析，分析了特发性膜性肾病临床病理特征，总结了特发性膜性肾病脾肾气虚为核心，瘀血贯穿始终，水湿、湿热、湿浊夹杂的病机；明确我院治疗特发性膜性肾病的疗效，揭示年龄≤50岁、联合激素/免疫抑制剂是疾病缓解的有利因素。但是本研究存在着一些不足。其为单中心回顾性研究，存在治疗方案、评价标准不统一等因素，可能影响结果的可靠性和外推性。这些不足希望在以后的研究中可以得到修正完善，以期提高研究水平，得到更加客观可靠的临床证据，使之能指导特发性膜性肾病的中西医结合治疗。27 广州中医药大学2018届硕士学位论文参考文献[1]CybulskyAV,QuiggRJ,SalantDJ.Experimentalmembranousnephropathyredux.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;289(4):F660-671.[2]NangakuM,ShanklandSJ,CouserWG.Cellularresponsetoinjuryinmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2005;16(5):1195-1204.[3]CattranDC.Idiopathicmembranousglomerulonephritis.KidneyInt.2001;59:1983–1994.[4]PonticelliC1,ZucchelliP,PasseriniP,etal.A10-yearfollow-upofarandomizedstudywithmethylprednisoloneandchlorambucilinmembranousnephropathy.KidneyInt.1995;48(5):1600-1604.[5]JhaV1,GanguliA,SahaTK,etal.Arandomized,controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2007;18(6):1899-1904.[6]PonticelliC1,AltieriP,ScolariF,PasseriniP,etal.Arandomizedstudycomparingmethylprednisolonepluschlorambucilversusmethylprednisolonepluscyclophosphamideinidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.1998;9(3):444-450.[7]TroyanovS,WallCA,MillerJA,etal.Idiopathicmembranousnephropathy:definitionandrelevanceofapartialremission.KidneyInt.2004;66(3):1199-1205.[8]王海燕.肾脏病学[M].第3版.北京:人民卫生出版社,2008.1032.[9]LiLS,LiuZH.EpidemiologicdataofrenaldiseasesfromasingleunitinChina:analysisbasedon13,519renalbiopsies.KidneyInt.2004;66(3):920-923.[10]FogoAB,KashgarianM.Membranousglomerulonephropathy//FogoAB,KashgarianM(eds).DiagnosticAtlasofRenalPathology,EhtelCathers:ElsevierSaunders,2005:49-53.[11]朱慧娴,周敏林,侯金花,等.肾脏疾病谱的变迁：基于2003-2014年中国单中心40759例肾活检病理诊断分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2017,26(2):101-107.[12]FervenzaFC,SethiS,SpecksU.Idiopathicmembranousnephropathy:diagnosisandtreatment.ClinJAmSocNephrol.2008;3:905–919.[13]HladunewichMA,TroyanovS,CalafatiJ,etal.Thenaturalhistoryofthenon-nephroticmembranousnephropathypatient.ClinJAmSocNephrol.2009;4:1417–1422.[14]CouserWG,ShanklandSJ:Membranousnephropathy.In:ComprehensiveClinicalNephrology,2ndEd.,editedbyJohnsonRJ,FeehallyJ,Philadelphia,Elsevier.2003,pp295–307.[15]雷根平.原发性肾病综合征膜性肾病中医病机及治法探讨[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（5）：443-445.[16]MacTierR,BoultonJonesJM,PaytonCD,etal.ThenaturalhistoryofmembranousnephropathyintheWestofScotland.QJMed.1986,60(232):793-802.[17]NoelLH,ZanettiM,DrozD,etal.Long-termprognosisofidiopathicmembranousglomerulonephritis.Studyof116untreatedpatients.AmJMed.1979;66(1):82-90.28 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特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析附录2：logisitc回归分析自变量划分、赋值及例数血清肌酐正常组血清肌酐升高组相关因素N=341N=81性别男（1）17556女（0）16625年龄（岁）＞50（1）19169≤50（0）15012病程（月）＞6.0（1）14246≤6.0（0）19935高血压是（1）12056否（0）22125本虚证脾肾气虚（1）28169其他证型（0）6012标实证水湿、湿热瘀阻（1）25162其他证型（0）9019尿蛋白定量（g/d）＞3.5（1）18561≤3.5（0）15620血清白蛋白（g/L）＜30（1）25171≥30（0）9010病理分期Ⅰ-Ⅳ期（0）30168不典型（1）4013肾小球球性硬化是（1）16956否（0）17225肾小球节段性硬化是（1）3627否（0）30554新月体形成是（1）1812否（0）32369系膜弥漫性增生是（1）4417否（0）29764毛细血管内皮增生是（1）2511否（0）31670肾小管萎缩是（1）12865否（0）2131633 广州中医药大学2018届硕士学位论文肾间质炎性细胞浸润是（1）25776否（0）845肾间质纤维化是（1）22474否（0）117734 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析附录3：等比例Cox回归分析自变量划分及赋值表因素赋值性别男（0），女（1）年龄（岁）＞50（0），≤50（1）病程（月）＞6（0），≤6（1）高血压是（0），否（1）糖尿病是（0），否（1）尿蛋白定量（g/24h）＞3.5（0），≤3.5（1）-1-2活检时eGFR(ml·min·1.73m)＜90（0），≥90（1）病理分期Ⅰ-Ⅳ期（0），不典型（1）肾小球球性硬化是（0），否（1）肾小球节段性硬化是（0），否（1）新月体形成是（0），否（1）系膜弥漫性增生是（0），否（1）毛细血管细胞内皮增生是（0），否（1）肾小管萎缩是（0），否（1）肾间质纤维化是（0），否（1）中医药组（0）治疗方案中医药+激素/免疫抑制剂（1）35 广州中医药大学2018届硕士学位论文附录4：单因素Kaplan-Meier分析图36 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析37 广州中医药大学2018届硕士学位论文38 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析39 广州中医药大学2018届硕士学位论文40 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析41 广州中医药大学2018届硕士学位论文42 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析43 广州中医药大学2018届硕士学位论文在校期间发表论文情况发表论文：王志伟，包崑，林文秋，等.376例特发性膜性肾病舌苔、肾小管间质损伤与临床分析[J]，中医药导报，待见刊。44 特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析致谢时间飞逝，转眼即将研究生毕业，心中有很多需要感谢的人。首先衷心感谢我的导师包崑老师，感谢包老师对我的包容和照顾，在学习和生活上都给我很大的支持，让我在人生的道路上跨出了重要的一步，也在包老师身上学习到许多做人做事道理，胜读十年书。其次感谢科里师兄师姐对我临床学习的指点和帮助。最后衷心感谢在百忙之中评阅论文和参加答辩的各位专家、教授!45 统计学审核证明学号２０１５１１０２２１７：广州中医药大学研究生学位论文统计学审核证明兹有硕士研究生王志伟（导师包崑）的学位论文《特发性膜性肾病临床病理特点及治疗效果影响因素分析》中有关统计学方面的内容。，经我部门审定合格，特此证明＞Ｉ广州中医药大学临床药理研究所负责人：二〇一八年４月Ｗ曰
