精子发生和免疫的近斯研究进展

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1、精子发生和免疫的近斯研究进展　　一、精子发生和生精细胞凋亡　　（一）精子发生的神经内分泌免疫调节　　除经典的生殖内分泌之外，由脂肪组织产生的瘦素（letin）通过对下丘脑神经肽体系以及可能还包括对促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的直接作用，参与促性腺激素分泌的调节[1]。给未成年动物注射瘦素，可命名青春期提前发生。对禁食、营养不良及遗传性瘦素缺乏动物使用瘦素，可以纠正精子发生障碍[1，2]。生殖内分泌与机体的营养状况密切相关，提示存在营养生殖轴（nutrium-reproductionaxis）调节。　　垂体生长素（GH）可能参与成年动物睾丸功能的调节。用牛

2、GH免疫雄性成年小鼠，在出现抗GH抗体的同时，血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）下降、黄体生长成素（LH）基础水平上升、血清睾酮水平正常。注射GnRH血清LH不能升高；抗GH免疫损伤间质细胞睾酮合成功能、干扰GnRH对LH分泌的刺激作用[3]。对受辐射小鼠生精功能恢复情况的研究表明，外源性睾酮抑制激动型GnRH类动物（lupron）刺激的生精功能恢复，表现有一定程度上的剂量依赖性。lupron加睾酮处理的辐射小鼠，睾丸内睾酮水平也明显上升；在生精功能的恢复与睾丸内睾酮合成受抑的程度之间、并无密切相关[4]。外源性睾酮对精子发生的抑制，可能并不限于对内源性睾酮合

3、成的抑制。　　分离培养未成年大鼠、小鼠和猪的精原干细胞（spermatogonialstemcell），可见干细胞因子（SCF）和颗粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），尤其是GM-CSF可显著增加A型精原细胞的体外培养存活率；白血病抑制因子（LIF）不改变存活率[5]。睾丸间质巨噬细胞（TIM）与间质细胞紧密相连，具有吞噬及表达Ⅱ型主要组织相容性复合体抗原（MHC）分子的特殊功能。腹腔注射脂多糖使TIM体内表达IL-1α，IL-1β，IL-6和肿瘤球死因子α（TNFα）。在体外，TIM表达上述细胞因子信使核糖核酸（mRNA）并分泌生物活性及免疫反应活性的TN

4、Fα，抑制黄体生成素（LH）/人绒毛膜促性腺激素（hCG）或环磷酸腺苷（cAMP）诱导的类固醇合成，抑制类固醇急性调节蛋白（StAR）和细胞色素P45017α羟化酶（P450c17）的表达[6]，对睾酮合成表现为急性和长期的抑制。免疫内分泌相互作用控制睾丸功能。　　（二）凋亡　　cAMP反应成份调节物（CREM）是介导cAMP转录信号的关键成份，见于成熟分裂期的配子细胞。CREM突变，表现有圆形细胞期的精子发生停滞和生精细胞内双股脱氧核糖核酸（DNA）断裂加剧以及生精细胞凋亡所致的配子细胞丢失。在正常动物也见有与CREM缺陷有关的部分生精细胞凋亡[7]。由睾丸分

5、泌进入曲细精管管腔的成份，对精子在附睾内的存活也有明显的影响。DNA片段分析试验表明，结扎睾丸输出管，可使附睾头内的精子凋亡加速[8]。雄性避孕药CDB4022抑制大鼠睾丸内的精子发生，加速精子凋亡，不改变循环睾酮水平和副性腺重量，但见有支持细胞的空泡变性[9]，提示支持细胞的功能参与精子发生，并且抑制精子的凋亡。　　死亡效应决定基（deatheffectdomain,DED）介导细胞的程序性死亡。最近由人及大鼠睾丸DED中克隆了一种称之为睾丸DED分子（DEFT）的蛋白。人DEFT由第一号染色体编码，含DED的全部氨基酸顺序，但羧基端有别于任何已知的蛋白质。印

6、迹分析表明，DEFT基因在不同的哺乳类动物高度一致，DEFT基因转录主要见于睾丸，极少见于其它组织[10]。　　精子有其特殊的细胞程序性死亡基因，睾丸分泌的成份可能减缓精子在附睾、睾丸中的凋亡速率。近来还发现，吸烟降低精液质量，显著增加非整倍精子，尤其是含两条Y染色体的精子所占比例[28]。有关外源性因素干扰精原细胞分裂及减数分裂过程中遗传物质的分配，文献报道较多[28]。　　二、精子的代谢活化及获能　　早在1993年就已经认识到钙离子的流入是精子活化的关键性步骤，孕酮刺激钙内流。由于核受体难以产生哪此快捷反应，而且精子核内的遗传物质处于高度固缩的无活性状态，孕

7、酮如何促进这种流动，是学者们努力加以解释的问题。近年发现，精子膜存在孕酮受体。已由小鼠睾丸克隆了精子膜孕酮受体分子，并且在小鼠的睾丸、附睾中证实了相应基因转录产物的存在[12]。孕酮（P）通过对精子膜的直接作用，直接或间接地活化某种r-氨基丁酸（GABA）α受体/氯通道，引起迅速短暂的钙内流和氯流动，使钠经则非选择性通道流动，精子膜去极化，并发动顶体反应。GABAα受体/氯通道阻断剂可以抑制P刺激的精子头钙波，P刺激的钙内流可能继发于氯离子的流动[11]。使用克隆雌激素β受体探针，也证明了在睾丸支持细胞和精原细胞中β雌激素受体的转录和表达[13]。但在精子膜上是

8、否存在雌激素受体，目前尚