抑制角膜新生血管生长的研究进展

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1、抑制角膜新生血管生长的研究进展【摘要】角膜新生血管（V）多见于感染、炎症、外伤或角膜手术后。V是眼表疾病的显著特征之一，血管化的角膜不但严重影响视力，而且是角膜移植失败的主要原因。近年来，随着对V的深入研究，在血管的形成机制和治疗方面取得了一些成果，主要就V治疗的新进展作一综述。【关键词】角膜角膜新生血管治疗0引言透明、无血管是角膜的重要特征。在感染、外伤、免疫反应等病理情况下,毛细血管由角膜缘向角膜内生长，形成角膜新生血管（cornealneovascularization,V）。虽然新生血管对感染清除、伤口愈合、抑制角膜溶解等有一定作用，但V可破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦

2、免偏离消失，不但严重影响视力，而且能够显著增加角膜移植片排斥反应的危险性。在发达国家，新生血管化引起的眼部疾病已占失明原因的首位。在我国，仅眼外伤所致的V就约占整个角膜疾病的10%，它所引起的失明已成为目前所面临的最突出的问题之一。1V的发生机制V的发生是一个极其复杂的病理过程，其确切机制目前仍不完全清楚,相关研究证明，V的发生主要与下列因素有关：(1)角膜水肿；(2)促血管生成因子增加；(3)抑制血管生成因子减少；(4)炎症反应；(5)缺氧；(6)角膜神经损伤。近年来，随着免疫学和分子生物学的飞速发展，许多因素如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金

3、属蛋白酶（MMP）、一氧化氮合酶-Ⅱ（NOS-Ⅱ）等在V形成中的作用已经受到了人们的关注，并已取得一些研究成果。2V的治疗进展2.1药物治疗长期以来，人们一直致力于研究V的发病机制以及能阻止V形成的抑制剂，许多新的抗血管生成的药物被相继发现并进入动物实验和临床试验阶段。2.1.1血管内皮细胞生长因子抑制剂血管内皮细胞生长因子（VEGF）是目前发现的最重要的血管生长因子，通过阻断或抑制VEGF的作用，可有效的防止或减少新生血管的产生。(1)PKC（丝/苏氨酸蛋白激酶C）412和PKT787：Ozaki等[1]和Seo等[2]研究发现PKC412能阻止VEGF受体的磷酸化,可完全抑制实验鼠

4、视网膜新生血管；进一步研究发现PKT787能完全抑制氧诱导的缺血性视网膜病变的鼠模型的视网膜新生血管,明显抑制激光诱导的鼠V模型中的新生血管,部分抑制发育中的视网膜血管的形成,由此提示VEGF信号通道在V的致病过程中起关键作用。(2)脉丝平(maspin)：maspin为丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中独特的一员,这种分泌蛋白由Ⅱ型肿瘤抑制基因编码,是血管生成的有效抑制物质。体外实验发现,maspin可以使内皮细胞向bFGF和VEGF的移行停止；可以限制细胞的有丝分裂和管状结构的形成。体内实验表明,maspin可有效阻止V生成，其衍生物同样具有抑制血管生成的作用[3]。(3)卡特消（cartc

5、ell）：卡特消是新近发明的一种口服用抗血管生成制品，其主要成分为鲨鱼软骨萃取液，它能有效阻止VEGF和其在人体内皮细胞上的受体结合，从而抑制血管生长因子的活性；对于MMP-2，MMP-9，MMP-12等各种酶的活性也有较强的抑制作用，可以诱发内皮细胞自然凋亡，提高血管生长抑制素的浓度，因而抑制新生血管的生长[4]。2.1.2基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶（MMPs）是一族Zn2+依赖性内源性蛋白水解酶，以水解细胞外基质为主要功能。其中主要是明胶酶A(MMP-2，9等)降解血管基底膜和细胞外基质蛋白的作用。近年来对基质金属蛋白酶活性表达的干扰成为治疗新生血管的新靶点。(1)卡托普利

6、(captopril)卡托普利通过自由巯基与血管紧张素转化酶活性中心Zn2+结合而抑制血管紧张素转化酶活性,从而成为临床用来治疗高血压的常用药；同样它也可以与基质金属蛋白酶活性中心的Zn2+结合而抑制其活性。研究发现它能特异性地直接作用于毛细血管内皮细胞,抑制内皮细胞的迁移。唐维强等[5]采用卡托普利灌喂和球结膜下注射两种用药方式观察其对V生长的影响,结果发现新生血管的生长面积在两种用药方式中均较对照组明显减小,球结膜下注射较灌喂给药的抑制作用更为明显,且这两组间新生血管的生长面积也存在统计学差异。(2)强力霉素（doxycycline）研究显示，四环素类抗生素独立于抗菌活性之外，具有

7、抑制MMPs降解细胞外基质的功效。它有较强的Zn2+，Ca2+结合能力，与MMPs酶活性中心的金属离子结合形成螯合物，消除了MMPs的催化活性位点，进而阻止了MMPs降解胶原等细胞外基质[6]。强力霉素的副作用与毒性在四环素类中最低，但结合锌离子的能力却最强。梁丹等[7]按照30mg/（kg·d）灌胃给药的方法，观察强力霉素对大鼠化学伤V形成的影响，结果发现强力霉素抑制V作用明显，各时间点V的抑制率随时间推移呈上升趋势。2.1.3内皮抑素和血管