肝癌切除术对残癌及机体免疫状态的影响

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1、肝癌切除术对残癌及机体免疫状态的影响　　原发性肝癌主要为肝细胞癌（以下简称肝癌），其病死率居全球恶性肿瘤第三位[1]。外科手术是主要治疗方法之一，但即使根治性切除，5年生存率仅50%，5年转移复发率达38%～65%[2]。肿瘤生物学特性及机体免疫状态对术后转移复发起重要作用，现将肝切除影响残癌及机体免疫状态的研究综述如下。1肝切除促进残癌增殖、转移研究表明外科手术促进肿瘤转移能力[3]，切除主瘤的同时去除了子灶生长抑制因子，残癌生长加快，且手术创伤越大残癌生长越快，转移灶越多，在小鼠背部相距2cm接种2个肿瘤

2、，试验组切除1个移植瘤，对照组仅做假手术，结果发现试验组与对照组中残癌质量分别为（1064±202）mg和（412±169）mg，肺脏表面转移灶分别为（12±3）个和（6.6±1.9）个[4]。残癌生长依赖血管生成，50％肝切除组与对照组相比，BALB/c小鼠移植瘤血管生成速度、肿瘤微血管数目和肿瘤生长速度前者分别是后者的3倍、6.5倍和18倍，还发现血管生成和肿瘤生长加快与巨噬细胞炎症蛋白2（macrophageinflammatorypeptide2，MIP2）的表达增强有关，阻断MIP2受体明显降低血管

3、生成并抑制移植瘤生长[5]。肝切除促进残癌转移能力与细胞外基质降解有关，基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）起重要作用，肝癌表达MMP2与侵袭转移密切相关[6]。MMP2可促进MMP1表达，MMP1激活MMP2酶原上调MMP2表达，形成正反馈。肝切除促进肝癌MMP2表达，裸鼠部分肝切除组与非切除组比，肝癌组织MMP2表达由（8.22±3.02）pu上调为（14.25±4.24）pu，金属蛋白酶组织抑制因子-2表达由（10.13±2.39）pu下调为（7.23±3.12）

4、pu，微血管密度由（24.00±3.08）个增为（49.56±9.08）个，肿瘤体积和质量均明显增加[7]。此外，肝切除促进癌细胞入血，癌细胞在72h左右黏附于血管壁，约0.01%增殖至血管形成[8]。文献报道外科手术影响肿瘤基因表达，最近发现前列腺癌摘除术后1.5%（88/5753）肿瘤基因发生上调，包括急性期反应蛋白及调节细胞增殖相关的基因等，上调的转录相关基因中约5%上调超过1.5倍，但没有任何一个基因下调超过50%的[9]。肝切除是否影响肝癌基因表达未见报道，如何判断肝癌转移潜能变化，过去并无公认的客

5、观指标。Ye等[10]用基因芯片比较有和无转移的肝癌标本，筛选出有显著性差异的153个基因，通过基因芯片分析软件，在国际上首次建立肝癌转移的分子预测模型，准确率达90%以上。Ho等[11]研究肝癌基因改变与预后关系，发现联用血管侵犯相关的14个基因可预测肝癌切除术后复发转移倾向。Hockel认为探索肿瘤细胞基因表达谱变化可开拓一片令人兴奋的领域，但迄今，利用肿瘤基因表达谱判断预后仍有争议[12]。基因表达和转录改变即刻迅速并与标本获取方法相关，对应蛋白是否表达有待确定[9]；Chen及Ii等[13-14]用基

6、因表达谱预测胃癌患者生存期及预测乳腺癌患者对泰素的治疗反应时发现，基因表达改变后无对应蛋白改变。2肝再生与残癌侵袭性关系肝细胞生长因子（hepatocytegrol升高到术后2683.44pg/ml，良性组由362.33pg/ml升高到1676.11pg/ml，说明肝切除促进HGF分泌[15]。大量生成的HGF促进cMet表达，增强残癌增殖、上调血管内皮生长因子（vascularendothelialgroRNA表达随肝切除量增加而增多，70%肝切除时表达达到极限。目前研究较一致地认为，肝切除术后4～36h是

7、肝细胞DNA分裂高峰，48h后DNA合成基本结束，大鼠和小鼠术后7～10d肝脏恢复术前体积，因此，干预应在术后24～48h内实施，以阻止肝再生促进残癌增殖、侵袭，但针对HGF/cMet为靶点防治肝癌侵袭、转移的研究较少[21]。3术后炎症因子与肝癌侵袭性关系全球15%~20％肿瘤患者与炎症浸润有关，炎症与肿瘤这两类基本病理过程可以转变，肿瘤可源自慢性炎症[22]。近年关于术后急性炎症反应、微环境炎症因子浸润促进肿瘤侵袭、转移的研究受到重视，肿瘤侵袭、转移前存在微环境变化[23]。事实上，很多患者体内仍存在的残

8、癌细胞具有术后大量释放的细胞因子对应的受体，细胞因子通过旁分泌、自分泌和内分泌方式加速残癌生长、增加移植瘤浸润和肝内转移[24]。其中，白细胞介素1(interleukin1，IL1)是术后急性期反应主要调节因子，含α，β两个亚型，既是Th1类细胞因子中促炎症因子，也是Th2类细胞因子中抗炎症因子，在调节机体免疫力、促进肿瘤侵袭性及影响肿瘤微环境中起纽带作用，炎症受限时肿瘤生长受限，产生炎症时肿瘤快