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戊二酸血症Ⅰ型诊疗指南概述戊二酸血症Ⅰ型（glutaricacidemiatypeⅠ，GA-Ⅰ）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（glutaryl-CoAdehydrogenase，GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积而致病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。病因和流行病学GCDH是赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸降解通路中的关键酶。GCDH基因位于19p13.2，含12个外显子，编码438个氨基酸。已报道的突变达208种（http://www.hgmd.cf.ac.uk）。GCDH基因突变导致该酶活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。GA-Ⅰ的病理学显示纹状体损伤最为明显。其他可能的致病机制包括因戊二酸及相关代谢物所致的神经毒性、线粒体功能障碍和氧化应激等。戊二酸血症Ⅰ型在世界范围内的发病率约为1/100000，具有种族和地域差异，国内报道约为1/60000。临床表现大多数戊二酸血症Ⅰ型患儿于婴幼儿期发病，表现多样。发病越早，症状越重，预后越差。大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴轻微的非特异性症状，包括易激惹、喂养困难和呕吐等。患儿通常生后3～36
1月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。辅助检查1.常规实验室检测戊二酸血症Ⅰ型患者常规实验室检测多无特异性。可出现贫血、肝功能异常、代谢性酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖、酮血和酮尿等。脑脊液常规检查正常。尿有机酸分析可见大量戊二酸和少量3-羟基戊二酸。2.血串联质谱检测血串联质谱技术可检测血中戊二酰肉碱（glutarylcarnitine，C5DC）、辛酰基肉碱（capryloylcarnitine，C8）及其他酰基肉碱的水平。部分患者在病情危重期间或由于营养不良等因素导致游离肉碱消耗增多时，C5DC值可能正常或仅轻度增高，此时需结合C5DC/C8及尿有机酸水平综合判断。3.尿有机酸分析利用气相色谱质谱技术可检测到该病患者尿中戊二酸、3-羟基戊二酸的水平增高。根据尿戊二酸水平可将GA-Ⅰ分为低分泌型（＜100µmol/mol肌酐）和高分泌型（＞100µmol/mol肌酐）。4.影像学经典的戊二酸血症Ⅰ型的影像学表现为大脑外侧裂及前纵裂增宽、脑白质减少、额颞叶脑发育不全、颞极蛛网膜囊肿、双侧侧脑室扩张、颞极前方蛛网膜囊肿、颞顶部硬膜下慢性血肿；磁共振双侧基底节区、丘脑、大脑脚可见对称性长T1、T2异常信号，FLAIR呈高信号等。额颞部发育不全和室管膜下结节是晚发型GA-Ⅰ患者MRI的典型表现。5.酶活性检测GCDH酶学分析是诊断的金标准。成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。高度怀疑该病而MS/MS分析或尿有机酸分析不能确诊时，需测定该酶活性。6.基因检测GCDH位于染色体19p13.2，长约7kb，包括12个外显子。目前已报道的致病突变有200多种，绝大部分为错义突变。突变类型有种族差异，我国南方地区以IVS10-2A＞C多见。研究显示，该病的基因型和生化表型间存在一定联系。严重的基因突变可导致GCDH酶活性完全缺失，表现为高分泌型；轻微突变则保留了大部分的酶活性，因此表现为低分泌型。一些基因突变类型如
2R402W和A293T表现为高分泌型，而R227P和V400M则表现为低分泌型。但低分泌型患者同样易发生急性纹状体损伤，因此不建议将低分泌型患者等同于轻症患者。7.新生儿筛查目前我国尚未将GA-Ⅰ纳入常规新生儿筛查的范畴。如果能在症状出现之前筛查出患者，并及时治疗，可以减轻甚至避免神经系统损害。串联质谱分析血酰基肉碱水平是初筛的首选方法，但部分患者C5DC值增高不明显，应结合C5DC/C8比值判断。筛查阳性者，应进一步检测尿有机酸水平及基因检测，以明确诊断。诊断戊二酸血症Ⅰ型患者临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症Ⅰ型的可能，并做进一步检查。1.生化诊断采用质谱技术分析血氨基酸谱及酰基肉碱谱，C5DC＞0.2µmol/L、C5DC/C8＞2.5；同时，尿戊二酸（＞8mmol/mol肌酐）增高，为较特异的生化诊断指标。2.酶学诊断成纤维细胞或淋巴细胞培养显示该病患者GCDH酶活性出现不同程度缺陷。3.基因诊断GCDH检测发现2个等位基因致病突变即可确诊。若患者仅检测到1个突变位点，需要根据筛查血C5DC及C5DC/C8增高且尿中排泄戊二酸及3-羟基戊二酸增多，可辅助临床诊断。鉴别诊断需与以下疾病进行鉴别诊断：1.婴幼儿期头围迅速增大伴激惹、喂养困难和呕吐等异常，主要应与其他原因导致的脑积水相鉴别。2.急性脑病危象，需与中枢神经系统感染和其他代谢病相鉴别。3.对于尿戊二酸水平升高的患者，尚需与其他疾病鉴别，如戊二酸血症Ⅱ型、戊二酰辅酶A氧化酶缺乏、α-
3氨基脂肪酸血症、短肠综合征、喂养含中链甘油三酯奶粉、服用赖氨酸制剂的患者尿液戊二酸常轻度增高。治疗1.特异性治疗方法目前该病不可治愈。但可通过对症治疗控制病情进展。戊二酸血症Ⅰ型的治疗原则是减少戊二酸及其旁路代谢产物的生成和（或）加速其清除。饮食控制方面，限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。欧美国家已有GA1专用配方奶粉。为保证大脑正常发育，6岁前建议严格饮食干预，6岁后可适当放宽，但仍需继续保持低赖氨酸饮食。6岁前左卡尼汀50～100mg/（kg·d），6岁以后30～50mg/（kg·d），需终身维持治疗。这种治疗方法在早期诊断的患儿中可大大降低急性脑病的发病率和病死率。2.综合治疗虽然核黄素（维生素B2）能改善患者的生化治疗，但目前尚无证据证明补充核黄素可以改善GA-Ⅰ神经系统的病变，故不建议长期核黄素治疗。其他如谷氨酸受体拮抗剂等神经保护性药物，尽管理论上这些药物有效，但临床上发现疗效并未明确，且药物副作用的发生率较高。3.并发症治疗出现急性脑病危象时，需采取积极的对症治疗以及避免出现神经系统严重并发症。需控制高能量摄入，使机体处于低代谢状态，每天能量摄入应为同龄人的120％，每天静脉滴注葡萄糖15～20g/kg；24～48小时内通过限制或停止天然蛋白质的摄入以减少3-羟基戊二酸的生成，在3～4天内重新逐步增加蛋白质摄入量，直至维持水平。之后维持不含色氨酸、赖氨酸的特殊氨基酸配方奶粉喂养，调整蛋白摄入量每天0.8～1.0g/kg；增加生理解毒机制及补充左卡尼汀防止继发性肉碱枯竭；静脉输液碱化尿液，并维持正常的水、电解质及酸碱平衡。其余对症处理包括退热、抗感染、止吐、利尿和抗癫痫治疗等。注意监测生命体征、意识、血气、血糖及电解质等。对合并神经系统并发症的患者，以往认为精氨酸可降低赖氨酸在脑内的沉积和氧化，对神经系统有保护作用。但近期研究表明，并无证据能够证明精氨酸治疗该病的疗效，因此，稳定期治疗不必额外补充精氨酸。对伴发严重肌张力不全的患者可给予巴氯芬。4.其他治疗已有报道，肝移植治疗甲基丙二酸血症等取得了较好的效果，故可以尝试肝移植治疗GA-Ⅰ。细胞治疗及基因治疗是近几年的研究热点，但目前尚无利用该方法治疗GA-Ⅰ的报道。
4诊疗流程（图34-1、图34-2）图34-1戊二酸血症Ⅰ型诊疗流程缩写：GA-Ⅰ.戊二酸血症Ⅰ型图34-2戊二酸血症Ⅰ型急性期治疗原则参考文献[1]GoodmanSI,KohlhoffJG.Glutaricaciduria:inheriteddeficiencyofglutaryl-CoAdehydrogenaseactivity.BiochemMed,1975,13(2):138-140.[2]ZhangYH,LiHX,MaRY,etal.ClinicalandmolecularinvestigationinChinesepatientswithglutaricaciduriatypeⅠ.ClinicaChimicaActa,2016,453:
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