资源描述：
《前列腺癌的全雄阻断》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
前列腺癌的全雄阻断昆明医学院附一院曹宁生
1历史回顾：Pca的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：1893年White提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。
21941年Huggins首先倡导睾丸切除治疗Pca明显改善患者一般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。
3CharlesBrentonHugginsEndocrine-inducedregressionofcancersConclusions：Prostatecancersarehormone-dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminated前列腺癌激素治疗的奠基人
4去势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用己烯雌酚(DES)可以缓解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。HugginsNobelPrize
51971年Schally合成LHRH-A进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。
6两次在Pca研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在Pca治疗领域内获得明确地位。
7近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完善，现已成为Pca治疗领域内一个不可缺少的重要内容。
8Pca是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。
9内分泌治疗目的——阻断雄激素对Pca的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者生命。
10雄激素阻断的途径：1、去除T的来源——外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素（LH）——如E2应用3、抑制类固醇的合成，使T生成受阻——如氨基导眠能。4、阻断T对靶器官的效应作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化
11全雄阻断
12前列腺所依赖的雄激素来源肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸间质 细胞下丘脑脑垂体反馈调控
13抗雄激素药物的提出能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长
14抗雄激素
15抗雄激素甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Fugerel(福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。
16NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化学结构NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡鲁胺羟基氟他胺ONO2CF3NCCH3CH3OCNHCOAcC=OCH3CH2CH3CIO尼鲁米特(RU23908)环丙孕酮醋酸酯
17纯抗雄激素的作用机制雄激素受体纯抗雄激素睾酮双氢睾酮1×500×5×竞争性抑制，有受体结合活性为1:5:500
18血清睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性功能乳房发育非甾类升高升高升高不变不变有甾类降低降低降低降低降低无甾类vs.非甾类抗雄激素
19纯抗雄激素的比较氟他胺尼鲁米特比卡鲁胺每日服用一次乳房触痛70％乳房肿胀55％性欲维持100％每日服用一次暗适应延迟40％酒精不耐受10％恶心呕吐6％间质肺炎3％每日服用3次乳房发育61％腹泻、腹痛15％罕见淤胆性肝炎
20抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化
21激素治疗的可选方式去势治疗（Castration）抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（TAB） 最大雄激素阻断（MAB） 联合激素治疗（CAB）
22MAB或CAB机制肾上腺产生的睾酮：5～10%睾丸产生睾酮：90～95%LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全
23客观依据D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均12-18月 存活率：平均2～3年部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40％浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHTErnstoffMSetal.Prostatecancer,1998GellerJetal.JUrol1984,132:693HarperMEetal.JEndocrinol,1974,60:117
24CAB治疗后DHT的清除前列腺内DHTndLabrieetal,AntiandrogensinProstateCancer1996;ESOMonograph,Springer:63去势前去势后联合治疗nd=检测不到
25IPCSG:研究设计晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586)随机分组戈舍瑞林 3.6mg(n=293)戈舍瑞林3.6mg+氟他胺(n=293)Tyrrelletal.EurUrol.2000Feb;37(2):205-11
26IPCSG:总生存率戈舍瑞林3.6mg +氟他胺(n=293)戈舍瑞林3.6mg(n=293)01234567891011020406080100时间(年)生存病例%p=0.1723050709010无明显差异Tyrrelletal.EurUrol.2000Feb;37(2):205-11
27EORTC30853试验:研究设计已转移(M1)前列腺癌随机分组戈舍瑞林3.6mg+氟他胺(n=155)双侧睾丸切除术(n=155)Denisetal.EurUrol.1998;33(2):144-51
28EORTC30853:总生存率0246810020406080100戈舍瑞林+氟他胺(n=155)睾丸切除术(n=155)时间(年)生存病例%7050301090有明显差异Denisetal.EurUrol.1998;33(2):144-51
29许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存在争议。
30全雄阻断vs单纯去势（无显著差别）研究年限样本数结果Eisenberger1998Zalcberg1996Voogta1998Ferrari19961387222368150无进展生存期20.4vs.18.6月总生存期33.5vs.29.9月总生存期23vs.31月5年无进展率94.6%vs.92.9%5年存活率90.9%vs.87.6%随访三年时无进展生存率及总体生存率无差别
31研究年限样本数结果Crawford1989Dijkman1997Denis1998Beland1990Janknegt1993603457327194423无进展生存率16.5vs.13.9月总生存期35.6vs.28.3月无进展生产率21.2vs.14.7月总生存期37vs.29.8月总生存率34.0vs.27.0月总生存率24.3vs.18.9月客观缓解43％vs.24％无进展生产率20.8vs.14.9月总生存率37.0vs.30.0月全雄阻断vs单纯去势（有显著差别）
32将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。META-ANALYSIS
33PCTCG(荟萃分析)Maximumandrogenblockadein advancedprostatecancer:anoverviewoftherandomisedtrials.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroup*(前列腺癌临床试验合作组)Lancet355(9214):1491-1498,2000
34入选标准1991年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于1年最终选出27项试验资料进行分析样本总量8275例，半数患者>70岁随访时间平均5年
35抗雄药物的选择尼鲁米特：1688例（20％）氟他胺：4803例（57％）醋酸环丙孕酮：1784例（21％）N/A：183例（2％）
36分析结果（1）5932例已死亡（72％）80％患者死于前列腺癌5年存活率MAB：25.4％去势：23.6％无统计学差异
37分析结果（2）使用CPA患者5年存活率MAB：15.4％去势：18.1％有统计学意义p=0.04使用非甾类抗雄药物者MAB：27.6％去势：24.7％有统计学意义p=0.005CPA:醋酸环丙孕酮
38结论晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，5年存活率较单独去势治疗提高2％～3％(可信区间0％～5％)。MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。但是，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。
39应该如何选择抗雄药物
40Clinicalbenefitsofbicalutamidecomparedwithflutamideincombinedandrogenblockadeforpatientswithadvancedprostaticcarcinoma:finalreportofadouble-blind,randomized,multicentertrial.CasodexCombinationStudyGroup.CCSG临床试验试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中bicalutamide和flutamide的疗效差异Schellhammer.Urology.1997Sep;50(3):330-6
41Schellhammer.Urology.1997Sep;50(3):330-6试验设计进展期前列腺癌(n=813)随机分组LHRH-A+比卡鲁胺50mgLHRH-A+氟他胺250mg（3/日）
42试验结果180周148周flutamideLHRH-AbicalutamideLHRH-A目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验无明显统计学差异平均存活时间
43目前尚无资料表明在全雄阻断中bicalutamide和flutamide对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。结论
44内分泌治疗能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗，不能达到根治目的，最终出现病情进展。
45非雄激素依赖细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重点方向。
46谢谢
