GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益

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GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益——T2DM合并CVD患者的治疗新策略黄冈市中医院内分泌科

1主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享

2糖尿病与心血管疾病密切相关胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267中国2型糖尿病指南（2010版）ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.EurHeartJ.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系统危险因素之一1直接影响心血管疾病的发病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威胁22型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3

3T2DM患者确诊时，60%患者已经存在CVDDM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，60%以上的患者已经存在CVDEurHeartJSupplements2003;5(SupplB):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗内生胰岛素水平空腹血糖确诊为糖尿病微血管并发症大血管并发症几年到数十年时间中国T2DM诊断标准：FPG7mmol/L或2hPG11.1mmol/L

4BartnikM,etal.EuropHeartJ2004;25;1880-90Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.54%中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常21%25%53%24%23%冠心病患者多合并有糖代谢异常诊断糖尿病糖代谢异常正常糖代谢

5冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系血糖正常(N=947)IGR(N=1,116)新诊糖尿病(N=452)已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Logranktest<0.001MattieLenzen,etal.EuropeanHeartJ2006;27(24):2969-2974.

6T2DM合并冠心病患者血糖控制往往较差N=818名门诊冠脉造影患者糖尿病人群无CAD合并CADP值年龄(岁)59.161.60.03病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03ReisAF,etal.DiabetolMetabSyndr.2014Mar29;6(1):46CAD：冠状动脉疾病

7传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险发生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.

8低血糖会增加心血管事件死亡风险*12537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病TheORIGINTrialInvestigators.EuropeanHeartJournal.2013;EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.结果校正相对危险(95%CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115总体死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001总体死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008总体死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312

9传统降糖药物导致T2DM患者体重增加UKPDS:12年增加高达8kg常规治疗组(n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列本脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–430123459692880100罗格列酮二甲双胍格列本脲ADOPT:5年增加高达4.8kg年数n=41173439306826462263851

10体重和腰围的增加导致心血管死亡/心血管事件的风险增加8486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险（%）J.Bodegard,etal.Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313体重增加体重未改变CVD：心血管疾病63%时间（年）男性(n=69409)腰围CVD发生率(%)151050<8484-9292-9999-107≥107女性(n=98750)CVD发生率(%)腰围151050<7676-8484-9292-101≥101BeverleyBalkau,etal.Circulation.2007;116:1942-1951.

11如何应对T2DM合并CVD患者的治疗挑战？传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加…….我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/体重增加/其他危险因素HbA1C

12小结（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相关高血糖影响CVD患者的预后传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素

13主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享

14胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–17053.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;4.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

15肾脏尿钠排泄心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解骨骼肌葡萄糖摄取血管内皮依赖性血管扩张胰腺新的β细胞形成β细胞凋亡胰岛素生物合成肝脏糖原储存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃肠道动力GLP-1具有多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1脑神经保护神经新生记忆力

16GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖Rachmanetal.Diabetologia1997;40:205–11.未输注GLP-1输注生理盐水的健康对照者输注GLP-1时间血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)

17GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少Naucketal.Diabetologia1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂

18GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖的机制HenquinJ,etal.Diabetes,2000;49:1751-60

19GLP-1的减重机制GLP-1增加饱食感减少热量摄入Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9增加下丘脑的饱食信号减少下丘脑的饥饿信号抑制胃排空减少胃酸分泌

20KimM,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.心房钠尿肽（ANP）依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降GLP-1通过ANP依赖性途径降低收缩压GLP-1RAcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒张尿钠排泄肾Na+血压降低心肌细胞(心房)平滑肌cAMP：cyclicadenosinemonophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交换蛋白，又称为Rapguaninenucleotideexchangefactor4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密核心囊泡

21FarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets.2014;14(2):126-36.作用于肝脏细胞：增加肝脏β氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成GLP-1对血脂的影响－直接机制作用于肠道细胞：在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成β氧化(AMPK;PPARα)胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸摄取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒残留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofatherogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedalongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabeticdyslipidemia.白点表示肝脏脂肪堆积

22FarrSandAdeliK.CurrOpinLipidol.2012Feb;23(1):56-61.通过胰岛素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生GLP-1对血脂的影响－间接机制抑制胃排空：GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生作用于肠道交感神经信号：GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成

23GLP-1对心血管系统可能发挥的作用心脏(心肌)增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运活化抑凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF-介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–503.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51

24GLP-1是由肠道L细胞分泌的重要激素，具有多重生理作用作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低作用于胃肠道及中枢神经系统：降低体重作用于肝脏：改善脂代谢作用于心血管系统：降低收缩压，改善血管内皮功能，心肌功能等小结（二）

25主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享

262型糖尿病患者相较正常人的GLP-1分泌明显减少Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<0.05。*******20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33糖耐量受损n=152型糖尿病n=54Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(8):3717-23.

27药理浓度的GLP-1可恢复2型糖尿病患者的胰岛素反应生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:46pM健康人血浆GLP-1:41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:126pM2型糖尿病患者1.Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.2.Højbergetal.Diabetologia.2008Apr;51(4):632-40

28天然人GLP-1半衰期短，需24小时持续输注Day0血糖水平:Day7血糖(mmol/L)间断(16h/day)静脉输注GLP-1(8ng/kg/min)VehicleVehicle时间(小时)51020251504120004081620GLP-1输注持续(24h/day)静脉输注GLP-1(8ng/kg/min)GLP-1输注时间(小时)12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21天然人GLP-1的半衰期为1.5–2.1分钟，需要持续输注

29利拉鲁肽——与天然GLP-1同源性高达97%Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时26

30利拉鲁肽每日注射一次，24小时有效控制患者的血糖Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94安慰剂血糖水平(mmol/L)注射(08:00)注射后的时间(h)13例2型糖尿病患者，56.4±9.2岁利拉鲁肽(按体重每日注射6µg/kg)

31利拉鲁肽为2型糖尿病的治疗带来更多安全保障低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)胰高糖素(pq/ml)时间(分)06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同不影响总体低血糖反调节应答

32利拉鲁肽的临床研究贯穿2型糖尿病治疗的各个阶段饮食/运动开始一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或起始胰岛素治疗利拉鲁肽vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉鲁肽+met+TZDvs.安慰剂+met+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精胰岛素+met+SULEAD-5利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽+metvs.利拉鲁肽+met+IDetLIRA-DETEMIR利拉鲁肽vs.西格列汀LIRA-DPP-4i利拉鲁肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6IDet,insulindetemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;T2DM,type2diabetesmellitus;TZD,thiazolidinedioneMarreMetal.DiabetMed2009;26:268–278(LEAD-1);NauckMetal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);ZinmanBetal.DiabetesCare2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia2009;52:2046–2055(LEAD-5);BuseJBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.IntJClinPract2011;65:397–407(LIRA-DPP-4);DeVriesJHetal.DiabetesCare2012;35:1446–1454(LIRA-DETEMIR)

33利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%MarreMetal.DiabetMed2009;26;268–278(LEAD-1);NauckMetal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);ZinmanBetal.DiabetesCare2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia2009;52:2046–2055(LEAD-5);BuseJBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet2010:375;1447–1456(liravssita)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀基线HbA1c(%)8.38.18.68.58.38.68.58.28.28.68.68.48.48.48.28.18.48.48.5**********联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-3联合Met±SULEAD-6联合MetLira-DPP-4i*HbA1C自基线的变化与对照药相比，有统计学HbA1c,糖化血红蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制剂;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类HbA1c较基线的变化(%)

34荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好的低血糖安全性低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低

35利拉鲁肽可有效降低体重达3.4Kg*p<0.01,***p≤0.0001vs活性药对比;†p≤0.01,†††p≤0.0001vs安慰剂.HbA1c,糖化血红蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制剂;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类体重较基线的变化(kg)†*********************************††††MarreMetal.DiabetMed2009;26;268–278(LEAD-1);NauckMetal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);ZinmanBetal.DiabetesCare2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia2009;52:2046–2055(LEAD-5);BuseJBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet2010:375;1447–1456(liravssita)联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-3联合Met±SULEAD-6联合MetLira-DPP-4i利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀

36利拉鲁肽减轻的体重中2/3来自内脏脂肪的减少LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.

37利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者的血压并改善血脂谱数据来自LEAD1–6研究罗格列酮格列美脲甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽1.2mg*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001vs.基线利拉鲁肽1.8mgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.

38低密度胆固醇(mg/dl)意大利真实世界研究：对意大利LaColletta医院的255名使用利拉鲁肽长达3年的2型糖尿病患者的电子病历进行分析，结果发现利拉鲁肽长期治疗有效控制患者血糖、体重、血压和血脂利拉鲁肽长期治疗实现对T2DM患者的综合管理PonzaniP,etal.MinervaEndocrinol.2016Mar;41(1):35-42.-1.0%P<0.0001HbA1c(%)-3.9kgP<0.0001体重(Kg)收缩压(mmHg)

39LEADER:全球大型心血管安全性研究IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER)MarsoSPetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827

40LEADER证实利拉鲁肽心血管安全性美国当地时间2016年6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表

41T2DM合并CVD患者的治疗，应综合考虑降糖疗效和低血糖风险，同时兼顾体重、腰围等其他心血管危险因素；传统药物难以满足治疗的需求。GLP-1具有多重有益生理作用，在安全有效降低患者血糖的同时，能够发挥潜在的心血管保护作用一天一次人GLP-1类似物利拉鲁肽可以为T2DM合并CVD患者提供多重获益：高效“控”糖：降糖同时低血糖风险低降低体重、缩减腰围其他心血管危险因素改善：血压、血脂、颈动脉中层厚度等LEADER研究证实利拉鲁肽对患者心血管系统的作用总结

42谢谢！