膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析

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学校代码10459.学号或申请号201422443594.密级公开.专业硕士学位论文膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析作者姓名：林新春导师姓名：邢国兰教授专业学位名称：内科学（肾脏病学）培养院系：第一临床学院完成时间：2017年03月 原创性声明＾的指导１，独立进行研所呈交的学位论文，是本人在导师本人郑重声明：宂所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集。体。本声明的法律责任由本人承担，均己在文中以明确方式标明学位论文作者：日期：年５月ｉ曰学位论文使用授权声明。本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权＿属郑州大学，同意学校保留或向国家有关部根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州、大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印发表、使用学缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文本人离校后—位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学＾保密论文在解密后应遵守此规定。Ｔ月２日学位论文作者日期：ｗ年Ｓ５：着ｑ AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterClinicopathologicalcharactersandprognosisofthemembranousnephropathycompaniedwithlgAnephropathyBy:XXinchunLinSupervisor:Prof.GuolanXingGuMasterofClinicalMedicineTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch2017 膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析摘要研究背景特发性膜性肾病是原发性肾脏病中的常见病理类型之一，其中以中老年患者最常见，男性多于女性，是一种由免疫复合物介导的足细胞病，其光镜特点主要是肾小球的上皮下可见嗜复红蛋白沉积且伴有基底膜增厚，免疫荧光显示免疫复合物主要以IgG和C3沿毛细血管壁沉积为主，电镜特点是可见上皮下有电子致密物沉积和肾小球足细胞的足突融合。其主要的临床表现是大量蛋白尿、伴或不伴有低蛋白血症，研究发现13%~55%的膜性肾病患者发病时可伴有高血压，30%~50%患者有镜下血尿，但肉眼血尿罕见。IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病之一，任何年龄均可发病，其中以青壮年最常见，是以IgA为主的免疫球蛋白主要在肾小球系膜区沉积为特征；其主要的临床表现是无症状性的镜下血尿，40%患者存在反复发作的肉眼血尿。特发性膜性肾病及IgA肾病这两种疾病均由免疫复合物介导，但两者的发病机制不同，因此同一患者同时患有这两种疾病很少见。目前国内外对膜性肾病合并IgA肾病患者的报道较少，多以个案报道为主。关于同时患有这两种疾病的患者临床病理特点及治疗预后分析缺乏相应的研究报道。因此，本研究通过比较膜性肾病合并IgA肾病患者与单纯特发性膜性肾病患者的临床病理资料及治疗预后,探讨膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及预后情况。目的探讨膜性肾病合并IgA肾病患者的临床病理特点及治疗预后分析。I 方法选取2014年10月-2016年2月期间在郑州大学第一附属医院肾内科住院并行肾穿刺活检术确诊为膜性肾病合并IgA肾病28例患者作为疾病观察组，选取同期行肾穿刺活检术确诊为单纯特发性膜性肾病28例患者作为疾病对照组。收集所有患者的一般资料包括：年龄、性别、病程、是否合并高血压、是否合并血尿，实验室指标包括：24小时尿蛋白定量、血白蛋白量、血肌酐值、血甘油三脂、血胆固醇、血清抗PLA2R抗体滴度、估算的肾小球滤过率；肾脏病理特点收集：肾脏病理结构、免疫复合物沉积情况。治疗按照特发性膜性肾病的治疗方案，随访6~26个月，以达到完全缓解为终点时间，分析两组临床特征、病理特点及治疗预后。结果1.膜性肾病合并IgA肾病患者，常见于中年人，男性多于女性，常表现为肾病综合征合并镜下血尿。2.与疾病对照组相比，膜性肾病合并IgA肾病患者的性别、年龄、病程、是否伴高血压、血肌酐、血甘油三酯、估算的肾小球滤过率的差异无统计学意义（P＞0.05）。3.膜性肾病合并IgA肾病患者的24小时尿蛋白定量、血抗PLA2R抗体滴度、血胆固醇显著低于特发性膜性肾病患者（P＜0.05）；膜性肾病合并IgA肾病患者的血白蛋白、合并血尿比例显著高于特发性膜性肾病患者（P＜0.05）。4.膜性肾病合并IgA肾病患者的肾脏病理表现除IgA在系膜区沉积及伴有系膜细胞及基质增多外，余表现均与特发性膜性肾病的病理表现相同。5.Kaplan-Meier生存分析，以肾病达到完全缓解所用的时间为反应时间。膜性肾病合并IgA肾病患者中，合并血尿和无血尿患者相比达到完全缓解所用的时间无差异（P＞0.05）；但膜性肾病合并IgA肾病患者达到完全缓解的时间较单纯特发性膜性肾病患者显著缩短（P＜0.001）。结论1.膜性肾病合并IgA肾病患者，常见于中年人，男性多于女性，临床表现主要II 是表现为肾病综合征合并镜下血尿。2.膜性肾病合并IgA肾病患者的临床和病理表现兼具了特发性膜性肾病和IgA肾病的临床和病理特点，对激素及免疫抑制剂反应较好，预后较单纯特发性膜性肾病好。关键词：特发性膜性肾病IgA肾病PLA2RIII ClinicopathologicalcharactersandprognosisofthemembranousnephropathycompaniedwithlgAnephropathyPostgraduateXinchunLinSupervisorGuolanXingAbstractBackgroundIdiopathicmembranousnephropathyisacommonpathologicaltypeofprimarykidneydiseaseinelderlypatientsandismediatedbyimmunecomplexdiseases.Thelightmicroscopeismainlycharacterizedbyglomerularsubepithelialdepositionofaddictedtocomplexredproteinalongwiththethickeningofthebasementmembrane,IgGandC3arethedominantimmunecomplexeswhichdepositedonthecapillarieswallbasedonimmunofluorescence,thecharacteristicsofElectronmicroscopyistheglomerularsubepithelialdepositionofelectron-densecomplexandthefossafusionoftheglomerularpodocytes.ThemainclinicalmanifestationsoftheIdiopathicmembranousnephropathyaremassiveproteinuria,withorwithouthypoalbuminemia;Studieshaveshownthat13%~55%ofpatientshavehypertension,30%~50%ofpatientspresentwithmicroscopichaematuria,butrarepatientsshowgrosshaematuria.IgAnephropathyisthemostcommonprimaryglomerulardiseaseinourcountry,occursatanyagemainlyinteenagers.ThediseaseischaracterizedbyapredominantdepositionofIgA-containingimmunecomplexesintheglomerularmesangium.ThemainclinicalmanifestationoftheIgAnephropathyisasymptomaticmicroscopichematuriaand40%ofpatientshadrecurrentmacroscopichaematuria.Thesetwodiseasesaremediatedbyimmunecomplexandthepathogenesisisdifferent,sothesamepatientssufferingfromboththesetwodiseasesarerare.LiteraturesofthedomesticandforeignaboutthepatientsoftheMembranousIV nephropathywithIgAnephropathyarefew,Giveprioritytowithcase.Thereportsaboutthemergerobservedtheclinicalpathologicalcharacteristicsandtreatmentoutcomesofthepatientslackcorrespondingresearch.Therefore,ThisstudybycomparingmembranousnephropathywithIgAnephropathyandpureidiopathicmembranousnephropathyinclinicalpathologicalcharacteristicsandoutcomesoftreatmentistoexploretheclinicalcharacteristicsandtreatmentoutcomesoftheMembranousnephropathywithIgAnephropathy.ObjectivetoexploretheclinicopathologicalcharacteristicsandprognosisofthemembranousnephropathycompaniedwithlgAnephropathypatients.MethodsTwenty-eightpatientswithmembranousnephropathycompaniedwithlgAnephropathywereseverdasdiseasegroupandtwenty-eightpatientswithidiopathicmembranousnephropathywereseverdascontrolgroup.PatientswerefromTheAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversitybetweenOctober2014andFebruary2016.Thegeneralinformationswerecollectedwhichincludingage,sex,theonsettimeofdisease,bloodpressure,grosshematuria.ThelaboratoryindicatorswerecollectedwhichincludingProteinuriaof24-hour,serumalbumin,serumcreatinine,serumtriglyceride,serumcholesterol,anti-PLA2antibodylevel,estimatedglomerularfiltrationrate;TherenalpathologywerecollectedwhichincludingRenalpathologystructureandImmunecomplexdeposition.Thetreatmentwasasthetreatmentprogramofidiopathicmembranousnephropathy.Thefollow-uptimewasrangesixtotwenty-sixmonths,allpatientswerefollowedupaccordingtoendpoints,whichreferredtothecompleteremissionofkidneydisease.Thenweanalyzedtheclinicalandpathologicalcharacteristicsaswellastheprognosisbetweenthepatientsofthetwogroups.V Results1.PatientsoftheidiopathicmembranousnephropathycompaniedwithIgAnephropathypatientsweretheelderly,oftenpresentedwithnephroticsyndromewithmicroscopichematuria.Malespatientsweremorethanfemalespatients.2.Comparedwiththecontrolgroup,thedifferenceswerenotstatisticallysignificantbetweenthetwogroupsintheageofonset,duration,therateofpresentedhypertension,serumcreatinine,triglyceridelevelsandEstimatedGFR（P＞0.05）.3.Comparedwiththecontrolgroup,thelevlsofthe24hoursurinarytotalproteinquantitationserum,anti-phospholipaseA2receptor(PLA2R)antibodylevelsandserumalbuminwerestatisticallylowerinthediseasegroup(P<0.05),butthelevlsoftheAlbuminandtherateofpresentedhematuriawasstatisticallygreaterinthediseasegroup(P<0.05).4.ThepathologicalcharacteristicswerethesameexceptthatdepositionofIgA-containingimmunecomplexesintheglomerularmesangiumandtheincreasionofthemesangialcellsandmatrix.5.ByKaplan-Meiersurvivalanalysis,asthetimeofkidneydiseaseachievingcompleteresponseisthereactiontime.ThereactiontimewasnotstatisticallysignificantwhetherthepatientsofMembranousnephropathywithIgAnephropathyhadhematuria（P＞0.05）.Butthereactiontimeofthediseasegroupwasstatisticallyshorterthanthecontrolgroup（P＜0.001）.Conclusions1.PatientsoftheidiopathicmembranousnephropathycompaniedwithIgAnephropathypatientsweretheelderly,oftenpresentedwithnephroticsyndromeandmicroscopichematuria.Malespatientsweremorethanfemalespatients.2.TheclinicopathologicalcharacteristicsandpathologicalmanifestationsoftheidiopathicmembranousnephropathycompaniedwithlgAnephropathyhadthecharacteristicoftheIdiopathicmembranousnephropathyandIgAnephropathy;anditwasnotsevereasidiopathicmembranousnephropathyVI patientsbyimmunosuppressivetherapy,andtheprognosiswasbetterthanpureidiopathicmembranousnephropathy.Keywords:IdiopathicmembranousnephropathyIgAnephropathyPLA2RVII 目录正文部分中英文缩略词对照表............................................................................................I膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析................................1前言....................................................................................................................1结果....................................................................................................................5讨论..................................................................................................................12结论..................................................................................................................15参考文献..............................................................................................................16综述部分综述.................................................................................................................19参考文献.............................................................................................................32附录部分个人简介和在读期间发表论文情况.................................................................41致谢.................................................................................................................42 中英文缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称IMNIdiopathicmembranousnephropathy特发性膜性肾病IgANImmunoglobulinAnephropathyIgA肾病PLA2RphospholipaseA2receptors磷脂酶A2受体ScrSerumcreatinine血肌酐ALBAlbumin血白蛋白TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三脂eGFREstimatedGFR估算肾小球滤过率CRCompleteresponse完全缓解NEPneutralendopeptidas中性肽链内切酶MBLmannose-bindinglectin甘露糖结合凝集素CNIsCalcineurininhibitors钙调神经磷酸酶抑制剂GTWTripterygiumGlycosides雷公藤多苷MYH9Nonmuslemyosinheavychain9gene非肌性肌球蛋白重链9基因uPAurokinaseplasminogenactivator尿激酶型纤溶酶原激活物ACEAngiotensin-convertingenzyme血管紧张素转化酶I 膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析硕士研究生林新春林导师邢国兰郑州大学第一附属医院肾脏内科河南·郑州450052前言膜性肾病是中老年原发性肾小球疾病患者中最常见的肾脏病理类型，并逐渐年轻化，男性多于女性；临床表现主要是大量蛋白尿伴或者不伴有低蛋白血症,13%~55%患者发病时伴有高血压，30%~50%患者发病时合并镜下血尿，但是[1]肉眼血尿者罕见。其光镜特点主要是肾小球上皮下可见嗜复红蛋白沉积同时伴有基底膜增厚，电镜特点是电子致密物沉积于肾小球上皮下同时伴有足突融合，[2-4]免疫荧光提示免疫球蛋白主要是以IgG为主。特发性膜性肾病的发病机制主要是抗体与肾小球足细胞的膜抗原结合形成原位免疫复合物引起免疫反应，损伤足细胞，破坏肾小球的滤过屏障，小球基底膜继发性增厚，引起大量蛋白尿。其中主要的足细胞靶抗原是PLA2R，有研究显示抗PLA2R抗体仅存在特发性膜性肾病患者的血清中，在继发性膜性肾病患者的血清中未检测到抗PLA2R抗体[5]，从而可以证明PLA2R可以作为特发性膜性肾病的特异性指标，并且可以鉴别特发性和继发性膜性肾病。多项研究证实特发性膜性肾病患者的血清及肾组织[6-8][9-11]的免疫球蛋白均以IgG4为主，且抗PLA2R抗体的亚型主要是IgG4，因而IgG4型的抗PLA2R抗体有希望成为有力监测特发性膜性肾病的疾病活动和评价[6,12-15]疗效的治疗。IgA肾病是青壮年患者最常见的原发性肾小球疾病，是引起终末期肾脏病最常见的原因之一；其病理形态比较复杂多样，且临床表现多种多样，多表现为无症状性的血尿（肉眼血尿或镜下血尿），伴或不伴有不同程度的蛋白尿、高[16-18]血压和肾功能异常，少见表现为肾病综合征。光镜特点是以IgA为主的免疫球蛋白主要在肾小球系膜区沉积，伴有系膜细胞和基质的增多，目前尚未有报道上皮下免疫复合物沉积。其发病机制主要是血清中异常表达的IgA与血清中抗1 IgA抗体结合形成循环免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，从而激活补体系统，引起肾小球的系膜细胞增生，从而引起IgA肾病的不同病理类型及临床表现。膜性肾病与IgA肾病是由不同的发病机制引起的两种疾病，同时合并这两种疾病的情况很少见，国内外对膜性肾病合并IgA肾病研究的多数以个案为主[19-27]，而对膜性肾病合并IgA肾病的治疗及预后未见报道。由于膜性肾病合并IgA肾病发病率低且对其研究较少，本课题旨在探讨膜性肾病合并IgA肾病临床、病理特点和治疗预后情况。2 实验材料和方法1.1研究对象选取2014年10月-2016年2月期间在郑州大学第一附属医院肾内科住院并行肾穿刺活检术确诊为膜性肾病合并IgA肾病28例患者作为疾病观察组，其中男性20例，女性8例，男女比例为2.5:1，年龄25~57（40.22±9.84）岁，选取同期行肾穿刺活检术确诊为特发性膜性肾病28例患者作为疾病对照组，其中男性16例，女性12例，男女比例1.33:1，年龄20~54（42.78±8.74）岁。1.1.1膜性肾病合并IgA肾病纳入标准纳入标准符合膜性肾病和IgA肾病的病理诊断，临床上排除继发性因素引起的肾病：慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤等疾病。1.1.2膜性肾病合并IgA肾病排除标准排除标准：（1）继发性膜性肾病：如慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮等引起的肾脏病；（2）继发性IgA肾病：如过敏性紫癜、感染等引起的肾脏病。1.1.3疾病对照组的纳入标准临床上排除继发性因素引起的肾病：慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、药物等继发性肾病。1.2血和尿标本采集及处理所有患者入院第2天抽取空腹血，测定血白蛋白、血肌酐、血甘油三脂、血胆固醇、血清抗PLA2R抗体、估算的肾小球滤过率；所有患者（女性避免月经期前后1周）留取入院第2天的清洁的中段晨尿3-5ml行尿常规检测，及留取24小时尿液行24小时尿蛋白定量检测。3 1.3一般情况及实验室指标及病理特点一般情况的收集：患者的年龄、性别、病程、是否合并高血压、是否合并血尿；实验室指标包括24小时尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、血甘油三脂、血胆固醇、血清抗PLA2R抗体、估算的肾小球滤过率；病理特点收集：肾脏病理结构、免疫复合物沉积情况；随访采取门诊随访和电话随访两种方式，平均随访时间6~26个月以上，随访内容包括患者临床指标(24小时尿蛋白定量、血肌酐)和治疗药物(如激素、免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素、他克莫司）及血管紧张素II受体阻断剂（ARB）或者血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）的应用情况。1.4相关定义及计算：1)疾病缓解与活动：2)本研究采用2012年KDIGO指南推荐的缓解标准，具体如下：A.完全缓解:24小时尿蛋白定量<0.3g,血白蛋白>35g/L,血肌酐上升不超过基线的25％。B.部分缓解:24小时尿蛋白定量下降达基线值的50％且<3.5g，血白蛋白上升或正常，血肌酐上升不超过基线的25％。C.疾病活动:24小时尿蛋白定量持续大于3.5g,或大于基线值的50％,或血肌酐上升超过基线的25％。反应时间:从治疗0点到达到完全缓解（CR）所经历的时间1.5统计学分析应用SPSS21.0版的统计软件进行统计分析及作图，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布计量资料采用中位数（四分位间距）表示。两定量资料之间的关联性分析采用Pearson或Spearson积矩相关性系数，两组预后分析采用Kaplan-Meier曲线分析，对其进行Log-rank检验，P<0.05视为差异有统计学意义。4 结果2.1一般资料和临床指标比较28例膜性肾病合并IgA肾病患者中，18例（63.3%）合并血尿，其中1例（4%）合并肉眼血尿；17例（60.7%）表现为肾病综合征，11例（39.3%）表现为肾炎综合征。两组在性别、年龄、病程、是否合并高血压、血肌酐、血甘油三酯、估算的肾小球滤过率方面的差异无统计学意义（P＞0.05）；膜性肾病合并IgA肾病患者的24小时尿蛋白定量、血清抗PLA2R抗体、血胆固醇低于单纯特发性膜性肾病患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；膜性肾病合并IgA肾病患者的血白蛋白、合并血尿比例高于单纯特发性膜性肾病患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。表1两组的一般资料与临床指标比较（x±s）或M（Q1,Q3）指标膜性肾病合并IgA肾病特发性膜性肾病P男性[例（%）]20（71.4%）16（57.1%）0.265年龄（岁）40.22±9.8442.78±8.740.800病程（月）2.00（0.55,5.50）1.00（0.67,3.50）0.333高血压[例（%）]7（25.0%）12（42.9%）0.158肾病综合征[例（%）]17（60.7%）25（89.3%）0.014合并血尿[例（%）]18（63.3%）9（32.1%）0.02924小时尿蛋白定量（g/24h）3.96(1.70,5.47)4.82(3.50,6.91)0.045血白蛋白(g/l)28.88±7.9524.72±5.160.025血肌酐(umol/l)59.26±18.8463.07±15.070.985血胆固醇(mmol/l)6.80±2.017.98±2.940.022血甘油三酯(mmol/l)2.94±1.562.81±1.210.355血抗PLA2R抗体21.30(4.00，60.90)86.60(43.80，219.50)0.007eGFR(ml.min-1.(1.73m2)-1)110.66±10.97111.38±9.400.875注：eGFR：估计的肾小球滤过率，PLA2R:磷脂酶A2受体；P＜0.05视为差异具有统计学意义5 2.2膜性肾病合并IgA肾病患者的肾脏病理表现本研究中28例膜性肾病合并IgA肾病患者病理特点是光镜下均可见肾小球基底膜增厚，同时伴轻度～局灶的系膜细胞和基质增多，其中24例患者伴轻度系膜增生性IgA肾病（85.7%），4例患者伴局灶增生性IgA肾病（14.3%）；免疫荧光可见上皮下和系膜区嗜复红蛋白沉积，其中IgG呈+~+++沿肾小球的毛细血管壁颗粒样沉积、IgA呈+~++在肾小球系膜区沉积、PLA2R呈±~++沿毛细血管壁沉积；电镜下可见肾小球基底膜增厚，上皮下和系膜区电子致密物的沉积。两组的免疫荧光表现见图1，两组的免疫复合物沉积强度比较见表2、3、4、5、6。两组的肾脏的病理特点见图1、2、3。表2各组肾小球毛细血管壁IgG沉积强度比较（n=28）荧光强度＋＋~＋＋2＋3＋组别膜性肾病合并01198IgA肾病组特发性膜性肾14149病组注χ2=0.255,P＞0.05表3各组肾小球系膜区IgA沉积强度比较（n=28）荧光强度－±＋＋~++2＋组别膜性肾病合004420并IgA肾病组特发性膜性223210肾病组注χ2=42.14,P＜0.05表4各组肾小球毛细血管壁C3沉积强度比较（n=28）荧光强度－±＋＋~++2＋组别膜性肾病合522612并IgA肾病组特发性膜性86616肾病组注χ2=4.774,P＜0.056 表5各组肾小球毛细血管壁IgG4沉积强度比较（n=28）荧光强度±＋+~++2＋3＋组别膜性肾病合310159并IgA肾病组特发性膜性0111610肾病组注χ2=0.404,P＞0.05表6各组肾小球毛细血管壁PLA2R沉积强度比较荧光强度－±＋2＋组别膜性肾病合并6791IgA肾病组特发性膜性肾病51183组注χ2=0.114,P＞0.05图1.免疫荧光下两者的表现A特发性膜性肾病B膜性肾病合并IgA肾病A1：IgG沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；A2：IgA呈阴性（x400倍）；A3：IgG4沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；A4:C3沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；A5:PLA2R沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；B1：IgG沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；B2：IgA在系膜区团块状沉积（x400倍）；B3：IgG4沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；B4:C3沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；B5:PLA2R沿毛细血管壁颗粒样沉积（x400倍）；7 图2.光镜下两者的肾脏病理表现ABA特发性膜性肾病B膜性肾病合并轻度系膜增生性IgA肾病组织染色从左到右分别是：HE染色、PAS染色、MASSON染色、P+M染色A图：光镜下可见肾小球基底膜增厚，上皮下嗜复红蛋白沉积（x400倍）。B图：光镜下可见肾小球基底膜增厚，系膜细胞及基质增多，上皮下及系膜区嗜复红蛋白沉积（x400倍）。图3.电镜下两者的肾脏病理表现A1A2A3A4B1B2B3B4A特发性膜性肾病B膜性肾病合并IgA肾病A1图：电镜下基底膜增厚，上皮下可见电子致密物沉积x15000倍（见蓝色箭头）；A4图未见系膜区电子致密物沉积x15000倍；B3图：电镜下见基底膜增厚，上皮下电子致密物沉积x15000倍（见红色箭头）；B4图：电镜下见系膜区电子致密物沉积x15000倍（见绿色箭头）。8 2.3膜性肾病合并IgA肾病患者的治疗及随访情况28例膜性肾病合并IgA肾病患者中，5例患者应用ARB或者ACEI类药物，其中2例随访6个月后，尿蛋白逐渐升高，后加用激素及免疫抑制剂，余3例失仿；1例患者单用激素，1例患者因合并癫痫单用免疫抑制剂，18例患者应用激素及免疫抑制剂，其中失仿1例；随访6~26个月，24例患者均达到完全缓解，并且在随访过程中患者的肾功能均稳定。见表7；两组用药之间的比较未见统计学差异，见表8。表7膜性肾病合并IgA肾病患者的治疗随访情况治疗前指标治疗后指标患者反应尿RBC血ALB血CR治疗方案24HTP血ALB血CR编号24HTP（g）时间（/ul）(g/l)(umol/l)（g）(g/l)(umol/l)例16.710018.594激素+FK506+ARB70.0644.187例22.382.6637.361激素+FK506+ARB30.0538.752例30.3625.041.985激素+FK506+ARB90.0246.657例40.4056.034.956激素+FK506+ARB90.2339.671例55.019.0023.362激素+FK506+ARB70.1544.465例62.38117.036.066CSA+ARB50.2042.963例71.72236.036.055激素+CSA+ARB40.2838.062例84.8095.017.173激素+CSA+ARB30.2640.070例93.606.0029.652激素+FK506+ARB50.2641.783例105.258.0028.796激素+FK50650.1540.695例117.75160.024.971激素+FK506+ARB30.2346.775例126.729.025.781激素+FK50630.0844.676例133.609.0021.577激素+FK50650.0738.948例141.2365.044.966激素+CSA40.0640.176例155.60150122.546激素+FK50680.0748.659例164.507.9224.653激素+FK50690.1537.559例172.2829.036.090激素30.2540.182例184.3130.022.249激素+CSA70.0750.388例195.5443.730.571激素+FK50660.0545.590例205.6046.020.773激素+FK50680.0939.180例213.6037.025.849激素+FK50680.0849.837例226.102.619.148激素+FK50670.1147.071例235.4019.020.370激素+FK506120.0146.061例245.3027.021.260激素+FK50660.2339.3529 表82组激素、免疫抑制剂、ARB及ACEI类药物应用情况组别激素免疫抑制剂激素+免疫抑制剂ARB/ACEI类药物例数构成比%例数构成比%例数构成比%例数构成比%观察组13.613.62692.91035.7对照组13.627.12589.31242.92χ值————####P值1.001.001.000.785注：#：Fisher确切概率检验2.4膜性肾病合并IgA肾病患者与膜性肾病患者的预后分析以肾病达到完全缓解所用的时间为反应时间。以血尿水平将膜性肾病合并IgA肾病组分为血尿组和无血尿组，通过生存曲线K-M法分析两组达到完全缓解所用时间，发现两组达到完全缓解所用时间无差异（P＞0.05），见图4。总体预后情况：膜性肾病合并IgA肾病患者达到完全缓解所用的时间中位数6.0（4.00,8.00）月明显低于特发性膜性肾病患者达到完全缓解所用的时间的中位数11.0（8.00,14.00）月，差异有统计学意义（P＜0.001），见图5。图4.两组之间Kaplan-Meier生存曲线图图5.两组之间Kaplan-Meier生存曲线图10 11 讨论1.特发性膜性肾病是中老年患者常见的原发性肾脏病，临床表现主要是大量蛋白尿，伴或者不伴低蛋白血症，较少合并镜下血尿，一般无肉眼血尿；是一种由抗体与足细胞的抗原结合形成免疫复合物，破坏肾小球的滤过屏障，从而引起蛋白尿。其病理特点是光镜下可见肾小球基底膜增厚，上皮下可见嗜复红蛋白沉积，免疫荧光显示IgG免疫复合物沉积，其中IgG免疫球蛋白亚型主要是IgG4，电镜下可见电子致密物沉积于上皮下。其治疗主要是应用免疫抑制剂。其预后差异较大，其中大约20%的肾病综合征患者可自行缓解，15%~20%的患者可达到部分缓解，15~30%的患者可出现一次或者多次复发，且50%的患者可表现为持续的肾病综合征。表现为持续大量蛋白尿的患者中[28]30%~40%的患者可在10年互逐渐发展是终末期肾脏病。膜性肾病按照病因可分为特发性和继发性膜性肾病，有研究显示大约20%-30%的膜性肾病为[29]继发性膜性肾病，但大部分是特发性膜性肾病。继发性膜性肾病常见于慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、恶性肿瘤、系统系红斑狼疮等疾病引起的肾病。继发性膜性肾病的病理特点表现为不典型膜性肾病，其病理特点除特发性膜性肾病的病理特点外还合并光镜下系膜细胞和基质增多；免疫荧光提示多种免疫球蛋白沉积，常呈现出“满堂亮”的现象；电镜下免疫复合物沉积在系膜区。但继发性膜性肾病患者的血清学及影像学存在异常，比如系统性红斑狼疮引起的继发性膜性肾病，其血清学中有抗核抗体、抗双链DNA的阳性，伴或者不伴血常规及肝功能的异常等。2.IgA肾病是青壮年患者原发性肾脏病最常见的疾病，临床表现及病理表现多样，主要是以血尿为突出表现，伴或者不伴蛋白尿，少见肾病综合征。其发病机制主要是血清中异常的IgA与血清的抗IgA抗体结合形成循环免疫复合物沉积于系膜区，从而激活补体，引起系膜细胞及基质增多，从而引起IgA肾病不同的病理类型及临床表现。病理特点主要是以IgA为主的免疫复合物主要沉积于系膜区。其治疗主要是应用激素等，其预后差异较大，其中大约[30-32]20~40％的IgA肾病患者在确诊后20年内逐渐发展为终末期肾脏病。3.特发性膜性肾病和IgA肾病的是发病机制不同的两种疾病，所以这两种疾病同时发生在同一患者少见。近些年国内外陆续有膜性肾病合并IgA肾病的个12 例报道，但仍缺乏大样本的临床研究。本研究显示膜性肾病合并IgA肾病的病理特点主要是：光镜下可见肾小球系膜细胞及基质增生、基底膜增厚、上皮下及系膜区可见嗜复红蛋白沉积；免疫荧光提示IgA沉积于系膜区且IgG沿毛细血管壁沉积，免疫球蛋白亚型主要是IgG4，同时可见PLA2R阳性；[20]电镜下可见系膜区及上皮下电子致密物沉积。这与王素霞等研究提出的病理特点一致,免疫复合物强度比较显示膜性肾病合并IgA肾病的IgA和C3的沉积强度显著高于特发性膜性肾病。从而得出膜性肾病合并IgA肾病的病理特点是两种肾小球疾病的病理表现的综合。但是此病理特点与继发性因素引起的不典型膜性肾病的病理特点相似，所以在诊断原发性疾病前需要排除继发因素。近年来对IgG4型的PLA2R在鉴别特发性和继发性膜性肾病中的作[33-34]用的研究取得了较大的进展。本研究中28例膜性肾病合并IgA肾病患者的肾组织上PLA2R多为阳性，考虑原发性肾脏病，并且对于这些患者，在随访的过程中，并未出现系统性损害的表现，至今仍需密切随访观察。王[20]素霞等采用免疫电镜的方法诊断膜性肾病合并IgA肾病。但是免疫电镜费用高且操作复杂，难以在常规诊断中常规应用，因此免疫荧光、光镜结合电[32]镜检测更实用。4.本研究发现膜性肾病合并IgA肾病见于中年患者，男性多于女性，临床表现主要为肾病综合征合并镜下血尿，很少合并肉眼血尿；并且24小时尿蛋白定量及抗PLA2R抗体的滴度低于特发性膜性肾病患者，血白蛋白水平高于特发性膜性肾病患者。从而说明膜性肾病合并IgA肾病的临床特点是特发性膜性肾病和IgA肾病的临床表现的综合。5.对于膜性肾病合并IgA肾病的治疗和预后，既往相关文献论述较少但提示该[36-38]病对激素等免疫抑制有效并且预后较好。本研究中24例患者应用激素等免疫抑制，结果显示对激素及免疫抑制剂治疗较敏感，更容达到完全缓解；推测原因可能是在膜性肾病合并IgA肾病的发病机制中，膜性肾病和IgA肾病各自的发病机制存在独立又相互抑制的因素，导致膜性肾病合并IgA肾病的临床指标较轻，预后较好。且在随访过程中患者的肾功能均正常，推测膜性肾病合并IgA肾病可能未对患者的预后产生更坏的影响，这与既往文献报[37，39-41]道相符。本研究中，合并血尿和无血尿在膜性肾病合并IgA肾病患者，反应时间无差异，既往文献并未对其报道，可能血尿并未对患者的预后产生更坏的影响，也可能与本实验中样本量少、随访时间短有关，仍需要扩大样13 本量及长期的观察研究。综上所述，膜性肾病合并IgA肾病的临床表现多表现为肾病综合征，部分患者合并镜下血尿，很少患者合并肉眼血尿，且患者的肾功能均正常；临床和病理表现兼具了膜性肾病和IgA肾病的临床和病理特点，并且对激素及免疫抑制剂的治疗反应较好，更容易到达完全缓解。至于血尿是否影响其预后，还需要继续随访及更大样本量的长期观察研究。14 结论1.膜性肾病合并IgA肾病患者，常见于中年人，男性多于女性，临床表现主要是肾病综合征合并镜下血尿。2.膜性肾病合并IgA肾病患者的临床和病理表现兼具了膜性肾病和IgA肾病的临床和病理特点，对激素及免疫抑制剂反应较好，预后较单纯特发性膜性肾病好。15 参考文献[1]刘玉园.793例IgA肾病临床与病理分析[D].中南大学,2014.[2]RoncoP,DebiecH.Advancesinmembranousnephropathy：successstoriesofalongjourney[J].ClinExpPharmacolPhysiol,2011,38(7):410-416．[3]GlassockRJ.Thepathogenesisofmembranousnephropathy：evolutionandrevolution[J].CurrOpinNephrolHypertens,2012,21(3):235-242．[4]CouserWG,SteinmullerDR，StilmantMM,eta1.Experimentalglomerulonephritisintheisolatedperusedratkidney[J].JClinInvest,1978,62(6):1275-1287．[5]BeckLH,BonegioRG,LambeauG,etalal.M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy,NEnglJMed,2009,361(1):11-21.[6]Murtas,Corrado;Bruschi,Maurizio;Candiano,Giovanni,etal．Coexistenceofdifferentcirculatinganti-podocyteantibodiesinmembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol，2012，7(9):1394－1400.[7]TomasNM，BeckLHJr，MeyerSchwesingerC，eta1．Throm-bospondintype-1domain·-containing7Ainidiopathicmembranousnephmpathy[J]．NEnglJMed,2014，371(24):2277-2287．[8]汤绚丽，鲁盈，朱晓玲，等．IgG亚型在鉴别膜性肾病病因中的意义［J］.中华肾脏病杂志，2010（8）:634－636．[9]管音,李航,段琳,等.血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4联合检测在膜性肾病诊断中的应用[J].中华肾脏病杂志,2015,31(3):198-202.[10]林伟锋,李航,李雪梅,等.抗磷脂酶A2受体抗体与特发性膜性肾病的关系[J].中华内科杂志,2015,31(9):783-788.[11]SvobodovaB,HonsovaE,RoneoP,etal.KidneybiopsyisasensitivetoolforretrospectivediagnosisofPLA2R-relatedmembranousnephropathy[J].NephrolDialTransplant,2013,28(7):1839-1844.[12]BeckLHJr,FervenzaFC,BeckDM,etal.Rituximab-induceddepletionofanti-PLA2Rautoantibodiespredictsresponseinmembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2011,22(8):1543-1550.[13]HofstraJM,BeckLHJr,BeckDM,etal.Anti-phospholipaseA(2)receptorantibodiescorrelatewithclinicalstatusinidiopathicmembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol,2011,6(6):1286-1291.[14]QinW,BeckLHJr,ZengC,etal.Anti-phospholipaseA2Receptorantibodyinmembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2011,22(6):1137-1143.[15]RoncoP,DebiecH.Membranousglomerulopathy:theevolvingstory[J].CurrOpinNephrolHypertens,2010,19(3):254-259.[16]丁小强,刘春凤.特发性膜性肾病研究进展[J].中国实用内科杂志,2011,02:108-112.16 [17]赵春梅,袁宏伟.IgA肾病组织病理学特点与临床预后关系研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,06:589-590+592.[18]徐娜,张颖,刘璐,林新春,权松霞,邢国兰.尿C5a在IgA肾病病情监测及预后判断中的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2016,09:864-866.[19]邹万忠，韩志惠，王素霞，等，膜型IgA肾病.诊断病理学,1994,1(1)：14-16.[20]王素霞，邹万忠，杨莉，等．膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点.中华病理学杂志，2007，36(3):171－174．[21]DoiT，KanatsuK，NagaiH，etal．AnoverlappingsyndromeofIgAnephropathyandmembranousnephropathy?Nephron，1983,35(1):24-30．[22]JennetteJC,NewmanWJ,Diaz-BuxoJA.OverlappingIgAandmembranousnephropathy.AmJClinPathol1987;88:74-78.[23]StokesMB,AlpersCE.CombinedmembranousnephropathyandIgAnephropathy.AmJKidneyDis1998;22:649-656.[24]IshiyamaT,MiuraY,AoyagiRetal.AcaseofsuperimposedrenallesionsoftheIgAandmembranousnephropathywithdiabeticnephropathy.NipponJinzoGakkaiShi1992;34:931-938.[25]KatoA,KimuraM,FujigakiYetal.AcaseofIgAnephropathycomplicatedwithmembranousnephropathy.NipponNaikaGakkaiZasshi1991;80:272-273.[26]KobayashiY,FujiiK,HiKiYetal.CoexistenceofIgAnephropathyandmembranousnephropathy.ActaPatholJpn1985;35:1293-1299.[27]BednorzR,MorawskaZ,NiezbrzyckaAndrzejewskaKetal.SuperimpositionofIgAnephropathyuponmembranousglomerulonephritisina13-month-oldboy.WiadLek1990;43:914-916.[28]BeckL,BombackAS,ChoiMJ,etal.KDOQIUScommentaryonthe2012KDIGOclinicalpracticeguidelineforglomerulonephritis[J].AmJKidneyDis,2013,62(3):403-441.[29]章友康.特发性膜性肾病的诊断治疗进展［J］.内科急危重症杂志，2012,18(2):118-119.[30]D'AmicoG.NaturalhistoryofidiopathicIgAnephropathyandfactorspredictiveofdiseaseoutcome[J].SeminNephrol,2004,24:179–196.[31]D’AmicoG,MinettiL,PonticelliG.PrognosticindicatorsinidiopathicIgAmesangialnephropathy[J].QJMed,1986,59:363–378.[32]AlamartineE,SabatierJC,GuerinC.PrognosticfactorsinmesangialIgAglomerulonephritis:anextensivestudywithunivariateandmultivariateanalyses[J].AmJKidneyDis,1991,18:12–19.[33]高琛妮,陈楠.IgG亚型检测在膜性肾病病因鉴别及预后评判中的意义[J].中国中西医结合肾病杂志,2012,13(12):1114-1116.[34]秦华章.磷脂酶A2受体与特发性膜性肾病[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2015,24(2):165-170.[35]Hu,Ruimin;Xing,Guolan;Wu,Huijuan;elat.ClinicopathologicalfeaturesofidiopathicmembranousnephropathycombinedwithIgAnephropathy:aretrospectiveanalysisof917 cases.DiagnPathol，2016.11（86）.[36]宋岩,李冀军,张壹言等.原发性膜性肾病合并IgA肾病二例的临床病理特点及文献复习[J].中华临床医师杂志（电子版）,2013,(24):11436-11440.[37]马序竹,张宏,王素霞等.IgA肾病合并原发性膜性肾病二例并文献复习[J].中华内科杂志,2006,45(6):472-474.[38]孙雪艳,占永立.Ⅰ期膜性肾病伴系膜增生性IgA肾病1例[J].中国中西医结合肾病杂志,2014,15(2):170.[39]周柳沙,俞东容.11例膜性肾病合并IgA肾病的临床病理特点及治疗预后[J].中国中西医结合肾病杂志,2015,(12):1098-1100.[40]姜晓宇,张爱涓,石书梅,王艳侠.IgA肾病合并膜性肾病1例并文献复习[J].实用医药杂志,2015,07:629-630.[41]刘昌盛,李永贤.原发性膜性肾病合并IgA肾病一例[J].海南医学,2015,26(20):3107-3108.18 综述特发性膜性肾病的流行病学特征及发病机制和治疗进展综述林新春审校邢国兰摘要：特发性膜性肾病（Idiopathicmembranousnephropathy，IMN）是中老年原发性肾病患者最常见的肾脏病理类型之一，男性多于女性，其主要的临床表现是大量蛋白尿、伴或者不伴有低蛋白血症，其中30%~50%患者合并有镜下血尿,但是肉眼血尿罕见。其每位患者的预后情况差异较大，大约有30%的患者可以自[1]行缓解，15%~20%的患者可部分缓解，但30％~40％的患者的治疗效果欠佳，[2-3]在5-15年内可逐渐进展至终末期肾脏病，近年来多项研究发现特发性膜性肾[4-9]病的发病率与患病率呈上升趋势。且目前对特发性膜性肾病的发病机制及治疗仍存在争议，现对特发性膜性肾病的流行病学特征及发病机制和治疗进行综述。关键词：特发性膜性肾病；流行病学特征；发病机制；治疗特发性膜性肾病（Idiopathicmembranousnephropathy，IMN）是我国常见的肾脏病病理类型之一，最常见于中老年人，男性多于女性，是由免疫复合物介导的一种足细胞病变，其主要的病理表现为光镜特点主要为免疫复合物沉积在肾小球上皮细胞下且伴基底膜弥漫性增厚，免疫复合物主要以IgG4和C3沉积为主，电镜特点是可见基底膜的增厚及足细胞的足突融合，电子致密物沉积沉积在上皮细胞下。其临床表现主要是大量蛋白尿，伴或者不伴有低蛋白血症。且[10-11]近年来有研究显示特发性膜性肾病的发生率逐年呈上升趋势，由于特发性膜性肾病的发病的病因不明、发病机制复杂、预后差别大，且对其的治疗主要应用激素联合免疫抑制剂，现对特发性膜性肾病的流行病学特征及发病机制和治疗进行综述。1特发性膜性肾病的流行病学特征特发性膜性肾病的发病率在国内外存在差异性，但从总体来说还是呈上升19 趋势的，国内外多项研究显示特发性膜性肾病的发病率及患病率逐年升高。1.1.国外膜性肾病的流行病特征[12]2006年，Malafronte等对1999年5月-2005年1月行肾穿刺的2086例患者的病理资料进行研究，发现膜性肾病占所有原发性肾小球疾病的20.7%，仅低于局灶[13]节段性肾小球硬化症(FSGS)(29.7％)，居第二位。2007年，在亚洲有学者对伊朗德黑兰地区的接受肾穿刺活检术的462例患者的病理资料研究发现膜性肾病[14]的患病率为23.6%，局第一位。2012年，Kurnatowska等进行了一项单中心的研究，纳入两个时间段接受肾穿刺活检的患者，分别是1990—2000年和2001—2010年两个阶段，膜性肾病的患病率分别为10.6％和12.0％。总体来说膜性肾病的发病率及患病率较前逐渐升高。1.2国内膜性肾病的流行病学特征国内对膜性肾病的流行病学特征研究主要来源于单中心报道。2005年，邢[15]国兰等对郑州大学第一附属医院在2004年7月一2005年7月之间接受肾穿刺活检术的598例患者的病理结果资料进行研究显示，在428例的原发性肾小球疾病中，膜性肾病有51例，占11.9％。2013年，Wang等对新乡医学院从1996年-2010年行肾穿刺活检的919例患者进行研究，发现在760例的原发性肾小球疾病中膜[16]性肾病的发病率占8.6%，居第四位。2013年，吴歌对2009年1月-2011年12月期间在郑州大学第一附属医院肾内科行肾穿刺活检术的6995例患者的病理资料研究，其中可见膜性肾病占13.97％，居第三位。总体来说膜性肾病的发病率逐年升高。1.3膜性肾病的发病率升高可能与以下方面有关1.3.1肾脏穿刺指征的放宽目前国内外仍缺少统一的肾穿刺指证，但是有研究显示随着肾脏穿刺指征[14,17]的放宽，膜性肾病的检出率逐渐升高，以致于膜性肾病的发病率呈上升趋势。1.3.2肾脏病理医师数量的增多膜性肾病的正确诊断率与当地医院肾脏病理医师的诊断水平的提高及病理医师的数量的提高有关，有些医院只有一个肾脏病理医师，有的有两个或者两20 [14,16,18-20]个以上的肾脏病理医师，随着病理医师数量的增多，误诊的几率降低，以至膜性肾病的诊出率逐渐升高，从而膜性肾病的发病率较前升高。1.3.3人口老龄化特发性膜性肾病是中老年患者最常见的原发性肾小球疾病，随着人口老龄化[21]的增加，特发性膜性肾病的发病率及患病率趋势较前升高。2013年，PanX等对初诊的膜性肾病患者进行研究，发现其中中老年在1997年-1999年所占的比例较2009年-2011年所占的比例升高，分别是3.18%和15.21%。2015年，Maixnerova[22]D等研究显示在1994—2000年期间行肾活检患者平均年龄为37.0岁，在2001—2011年期间行肾活检患者的平均年龄是46.6岁。1.3.4空气污染空气污染和肾小球疾病之间的关系既往没有研究报道，在2016年，XU，xin等人通过对中国的282个城市938所医院从2004年至2014年这11年间的行肾穿刺活检术的71151例的当地患者进行研究，该研究发现肾小球疾病与长期暴露于空气中细颗粒物直径＜2.5μm（PM2.5）的空气有一定的关系。年龄和地区标准化后，研究显示IgA肾病在肾小球疾病中是最常见的病理类型，占28.1%，其次是膜性肾病，占23.4%。但是值得注意是，膜性肾病的发病率在这11年内以每年13%的速度增加，而其他肾小球疾病的发病率稳定不变。在3年来的研究期间，2823个城市的PM2.5平均波动在6-114mug/m之间（平均52.6mug/m3）。在PM2.5＞3370mug/m的城市，随着PM2.5每增加10mug/m，膜性肾病的发病率增加14%（优势比OR1.14%，95%的置信区间（1.10-1.18））。近3年的膜性肾病的发病率的增加与高平均空气质量指数的增加有关。总之，在这次大样本的肾穿刺活检研[23]究中，患者患有膜性肾病的风险与长期暴露于高水平的PM2.5有关。2特发性膜性肾病的发病机制进展特发性膜性肾病的具体的发病机制仍不明确，是一种以足细胞病变为主原发病肾脏病，其主要是抗体与肾小球足细胞的抗原结合形成原位免疫复合物引起免疫反应，引起足细胞的损伤，破坏肾小球的滤过屏障，从而导致肾脏损伤，引起大量蛋白尿。可由多种足细胞抗体、补体反应、遗传等因素参与。21 2.1.抗足细胞抗体[24]2012年李娟等人通过把特发性膜性肾病的血清分别滴入正常人的肾组织冰冻切片上，同时注射到雄性新西兰大耳白兔体内，后面发现肾组织上免疫球蛋白lgG呈细颗粒状沿肾小球足细胞沉积，并且白兔的24小时尿蛋白含量增加，且其肾脏活检组织上免疫荧光提示IgG呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积，光镜显示肾小球的基底膜增厚；电镜显示肾小球的足细胞的足突融合，上皮下可见电子致密物沉积。该实验证实特发性膜性肾病患者血清中含有抗足细胞膜蛋白抗体。目前已发现六种抗足细胞抗体，包括：抗足细胞的抗体包括中性肽链内切酶(NEP)、M型磷脂酶A2受体(PLA2R)、醛糖还原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2）、α－烯醇化酶、阳离子化牛血清白蛋白、血小板反应蛋白7A域（THSD7A），其中PLA2R是主要的足细胞抗原。2.1.1中性肽链内切酶（neutralendopeptidasNEP）中性肽链内切酶是位于肾小球足细胞的足突隔膜和肾小管的刷状缘上的一种蛋白，属于Ⅱ型整合细胞膜糖蛋白，是引起新生儿的膜性肾病的主要足细胞[25-26]抗原。2002年，Debiec等发现在NEP基因突变的母体在妊娠过程中产生抗NEP抗体，其抗体可以通过胎盘到达胎儿体内并与胎儿的NEP结合，形成肾小球[27]的原位免疫复合物，激活补体，从而引发补体介导的免疫反应，引起足细胞的损伤，导致肾小球的滤过屏障受损，导致大量蛋白尿，从而导致新生儿膜性肾病的发生。2.1.2M-型磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptorsPLA2R）M-型磷脂酶A2受体是主要表达于人肾小球基底膜足细胞上的一种蛋白，属[28]于甘露糖受体家族的蛋白，2009年Beck等人在特发性膜性肾病患者的血清内检测到抗PLA2R抗体，而在继发性膜性肾病患者的血清内未发现抗PLA2R抗体，并且该研究证实PLA2R是特发性膜性肾病患者足细胞的重要靶抗原，且患者的24小时蛋白尿量与抗PLA2R抗体滴度呈正相关，同时患者的血白蛋白水平与抗PLA2R抗体滴度呈负相关，且抗PLA2R抗体滴度与疾病的进展及活动度和预后[29-31]有相关性。且多项研究表明抗PLA2R抗体的亚型主要是IgG4,PLA2R可引起的肾小球足细胞的病变，这可能和PLA2R的蛋白空间构象发生变化有关，其蛋22 [32-33]白空间构象的变化可引起人体产生抗PLA2R抗体，形成循环免疫复合物，[34-35]从而引起肾小球足细胞病变，也可能与PLA2R的基因多态性有关，PLA2R的基因的序列发生突变，从而刺激机体产生抗PLA2R抗体，从而形成循环免疫复合物，激活补体产生炎症反应，损伤足细胞。因而IgG4型的抗PLA2R抗体有[28,36-39]希望成为有力监测特发性膜性肾病的疾病活动性和评价疗效的指标。2.1.3醛糖还原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)醛糖还原酶表达于正常的肾脏组织中，被肾脏髓质的肾小管上皮细胞制止而不能正常表达，属于醛酮还原酶家族，可催化NADPH介导的芳香族醛和酮或脂肪族的还原,它特殊的功能是可把糖转化成山梨醇,并调节肾脏组织的紧张性和渗透性。超氧化物歧化酶广泛表达于肾小球的上皮细胞，起防止氧化、保护[40]细胞的作用，可防治和保护缺血再灌注引起的肾脏损伤。2010年，Prunotto等人在特发性膜性肾病患者的血清及肾组织中发现大量的抗醛糖还原酶抗体和抗超氧化物歧化酶抗体，其抗体亚型主要是IgG4抗体，肾脏组织中同时也发现醛糖还原酶和超氧化物歧化酶、抗醛糖还原酶抗体和抗超氧化物歧化酶抗体、IgG4与膜攻击复合物（C5b-9），且共同定位于足细胞的电子致密物中，提示醛糖还原酶和超氧化物歧化酶与其相应的抗体结合，就会使醛糖还原酶和超氧化物歧化酶失去对肾脏的保护作用，从而损伤肾小球基底膜，从而导致蛋白尿的产生，由此可知,醛糖还原酶和超氧化物歧化酶也是人特发性膜性肾病的足细胞的靶抗原物质。2.1.4抗足细胞膜蛋白抗体（α－烯醇化酶）[41]2011年，BRUSCHI等对131例特发性膜性肾病患者的血清进行检测，其中25%的患者的血清中α-烯醇化酶表达升高，且通过免疫电镜和共聚焦荧光显微镜显示在肾小球的基底膜及上皮细胞下、足细胞胞浆内发现α－烯醇化酶和IgG及膜攻击复合物（C5b-9）在足细胞内同时表达，但特异性较低。提示α-烯醇化酶[42]可能是特发性膜性肾病的潜在的足细胞靶抗原。Murtas等研究发现特发性膜性肾病患者的血清中醛糖还原酶、超氧化物歧化酶、α－烯醇化酶高于正常对照组及其他肾脏病组。这一结果提示特发性膜性肾病可能是由是由多种足细胞抗原共同参与引起的肾小球足细胞病变。23 2.1.5阳离子化牛血清白蛋白（BSA）[43]2011年，Debiec等的研究指出阳离子化牛血清白蛋白与特发性膜性肾病的发生有关，阳离子化牛血清白蛋白是一种带正电荷的蛋白质，可作为外源性的抗原进入体内与带负电荷的肾小球毛细血管壁结合从而形成原位免疫复合物，激活体内的免疫反应，引起肾小球损伤。该研究说明非足细胞抗原的外源性植入性抗原也可引起特发性膜性肾病。2.1.6血小板反应蛋白7A域（THSD7A）[44]2014年，TOMAS等发现特发性膜性肾病患者的血清内存在抗1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)抗体，研究中发现抗THSD7A抗体只在抗PLA2R抗体阴性的特发性膜性肾病患者的血清中的检出，而在抗PLA2R抗体阳性的特发性膜性肾病中和其他肾脏病中都未检测出，并证实了THSD7A为特发性膜性肾膜性肾病发病的特异性足细胞抗原。PLA2R及THSD7A主要表达于肾小球足细胞的细胞膜上，两者存在相似的结构和生化特征，且两者的抗体的主要亚型均为IgG4型，但二者存在明显的相互排斥性，抗PLA2R抗体和抗THSD7A抗体均与肾小球足细胞上相应的抗原结合形成原位免疫复合物导致足细胞的病变。但由于抗THSD7A抗体检出率较低，并且敏感性差，从而对特发性膜性肾病的诊断效能较差。2.2.免疫球蛋白亚型免疫球蛋白在膜性肾病的发病过程中起着重要的作用，人IgG有四种亚型，分别为：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，并且这四种免疫球蛋白亚型有各自不同的[42,44-45]特性，从而使它们有不同的生物学功能。多项研究证实特发性膜性肾病患者的血清及肾组织的免疫球蛋白均以IgG4为主，同时伴有不等量的IgG1、IgG2或IgG3沉积，这种研究结论得到了较统一的认可。但是IgG4不能激活补体系统的经典途径，而是通过抗体与抗原结合形成免疫复合物沉积于肾小球的足细胞，[46-47]然后激活补体，从而损伤足细胞，引起蛋白尿，导致肾脏损伤。2.3补体系统补体系统的激活有3种途径,包括经典途径、旁路途径和甘露糖结合凝集素(mannose-bindinglectin,MBL)途径。特发性膜性肾病的发病机制中并没有经典途24 径的参与,而是通过肾小球足细胞的固有抗原或是血中的循环抗原与相应抗体结合形成免疫复合物,沉积于肾小球的上皮细胞下，并通过旁路途径进一步激活[48-52]补体形成膜攻击复合物(membraneattackcomplex,MA)，从而损伤足细胞，引起蛋白尿。2.4遗传学机制随着对特发性膜性肾病发病机制研究的不断深入，但对于特发性膜性肾病[53-54]的遗传学发病机制说法不一，既往有对家族性特发性膜性肾病的报道，这[55]提示基因对于膜性肾病的发生有一定的影响。Stanescu等对特发性膜性肾病患者进行全基因的相关性研究发现，发现PLA2RsNPrs4664308基因是特发性膜性[56]肾病的易感基因。2013年，Lv等使用基因一基因分析发现HLA-DQAl和PLA2RI的风险等位基因的交互作用与中国患者的膜性肾病的发生有相关性。1989年，[57]Vaughan等提出人类白细胞抗原（HLA_DQAl）可能是膜性肾病患者的一个重要易感基因。多项研究发现非肌性肌球蛋白重链9(nonmuslemyosinheavychain9[58-67]gene，MYH9)基因多态性、尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinaseplasminogenactivator，uPA)基因多态性[62,68-80]、NPHSl(Nephrin)基因多态性[81-88]、血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、血管紧张素转化酶(angiotensin-[76-78，89-90]convertingenzyme，ACE)、基因多态性等是特发性膜性肾病的易感基[91-93][94-99]因。还发现白介素6（IL-6）、Toll样受体的基因多态性与特发性膜性肾病的发病有关。3特发性膜性肾病的治疗3.1非特异性治疗3.1.1对于24小时尿蛋白定量<3.5g，血浆白蛋白正常或轻度降低并且肾功能正常的患者，不建议刚开始就给予免疫抑制治疗。主要以ACEI或者ARB类药物为基本用药，同时降压、降脂、抗凝、减轻水肿等治疗，同时接受合理的生活的生活指导，定期检测。3.1.2对于尿蛋白3.5-6g/24h且肾功能正常者，以ACEI或者ARB类药物为基本用药，同时调整脂质代谢紊乱和预防静脉血栓形成，随访6个月，病情无好转者应接受免疫抑制剂治疗。25 3.1.3血肌酐大于352umol/l或者已有弥漫性肾小球硬化、广泛间质纤维化患者不应接受ACEI或ARB类的药物治疗。临床上医生需要根据自己的经验，及患者的24小时尿蛋白定量、血白蛋白水平、肾功能及肾小球硬化数量等选择是否应用激素及免疫抑制剂。3.2特异性治疗2012年KDIGO指南出现以下情况建议应用激素及免疫抑制剂：对于尿蛋白大于6g/24h，以及尿蛋白3.5-6g/d且肾功能正常，随访6个月，病情无好转者或合并肾功能不全的患者，或者6~12月内血肌酐升高≥30%的患者，应接受激素联合免疫抑制剂治疗，首先糖皮质激素（泼尼松40-60mg/d）联合CTX（累计约8g）或小剂量泼尼松联合环孢素或者小剂量泼尼松联合他克莫司治疗。3.2.1糖皮质激素[100]1979年在第一个对膜性肾病患者治疗的随机的对照试验(RCT)实验中。对72例膜性肾病合并肾功能正常的患者进行随机分配成两组，实验组（n=34）应用大剂量泼尼松（125mg）隔天应用8周，安慰剂组（n=38）。在实验组，患者的肾功能恶化率显著降低。这项研究被批评因为在安慰剂组的患者的肾功能在短时间内显著的降低(平均23个月)。随后又有两个研究使用长期的、相当低剂2[101]量强的松(45mg/m应用6个月),或大剂量强的松的短期疗程(125-150mg，隔[102]天应用8周)。结果显示单用强的松治疗膜性肾病是无效的。且长时间应用大［103］剂量的激素会造成严重的副作用，所以2012年KDIGO临床实践指南中明确指出不推荐对特发性膜性肾病患者的初始治疗单一使用糖皮质激素。而激素联合免疫抑制剂对特发性膜性肾病的治疗有较好的效果。3.2.2烷化剂[104]KDIGO指南推荐实用烷化剂，环磷酰胺优于苯丁酸氮芥。这一建议是由一个高级别的研究提出的，该研究基于两个随机临床试验表明,烷化剂是有效的,[105,106]可以改善膜性肾病患者的肾功能。Ponticelli等人对81例初治的膜性肾病伴有肾病综合征且肾功能正常的患者随机分成2组，39例患者采用保守治疗，[107]42例患者应用苯丁酸氮芥+激素治疗，研究发现免疫抑制治疗显示提高了膜性肾病患者的缓解率和肾脏的生存率。Ponticelli等人建立了一个对膜性肾病患26 者的治疗方案，称为（Ponticelli方案），主要是采用免疫抑制方法，应用苯丁[108]酸氮芥和强的松治疗6个月。其烷化剂的治疗效果得到了认可。2007年，Jha等把持续6个月肾病综合征未缓解且肾功能正常的膜性肾病患者随机分为环磷酰胺治疗(取代苯丁酸氮芥Ponticelli方案)联合类固醇(n=47)治疗组或保守治疗(n=46)组。这个研究再一次说明了免疫抑制治疗的效果。尽管这两项研究说明了环磷酰胺和苯丁酸氮芥的治疗效果。但是需要主要的是，这两项研究是对于低风险的肾病综合征患者，安慰剂组大于60%的患者10年后肾功能仍稳定。因此，指南建议对高风险的肾病综合征患者使用免疫抑制剂，Howman等人进行了一个随机对照研究，对108例肾病综合征合并肾功能不全（eGFR＞20%）的患者，随机分为单纯保守治疗、保守治疗+苯丁酸氮芥治疗6个月、保守治疗+环孢素治疗12个月三组，结果显示接受苯丁酸氮芥治疗组的患者20%以上的肾功能恶化风险显著降低，然而58%的患者疾病发生进展，这项研究显示晚应用免疫抑制的治疗效果低于早期应用。因此KDIGO临床实践指南仅高危的肾病综合征患者应用免疫抑制剂，在应用免疫抑制剂的时候应该注意其造成不良反应，比如感染、不孕、白细胞低等，在治疗时，应根据患者的自身情况选择相应的治疗方案及药物的剂量。3.2.3霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）KDIGO临床实践指南对于特发性膜性肾病患者的初治应用吗替麦考酚酯及[94][109]硫唑嘌呤没有提出证据。很少有报道关于这方面的研究，并且从2012年以来都没有研究报道。最近有数据显示吗替麦考酚酯联合泼尼松的治疗效果低于环磷酰胺，在这个观察性研究中，48例合并进展性疾病（合并血肌酐≥1.5mg/ml或者合并严重的肾病综合征）中26例应用激素联合环磷酰胺和22例应用激素联合吗替麦考酚酯12个月。应用免疫抑制剂后随访所有患者5年，其中34例（71%）患者血抗PLA2R抗体阴性，在这些患者中，环磷酰胺比吗替麦考酚酯更容易达到缓解。在清除PLA2R方面，吗替麦考酚酯的治疗效果不如环磷酰胺。在治疗特发性膜性肾病中，高剂量的吗替麦考酚酯有可能会阻止抗PLA2R抗体[110][111]的产生和诱导缓解。在ALMS实验中，在狼疮患者中应用吗替麦考酚酯和环磷酰胺具有同样的效果，在这个研究中，吗替麦考酚酯最大剂量是3g/d。2013年，Gellermann等对60例对激素敏感型的肾病综合征患儿，应用吗替麦考酚酯[112]（目标剂量是1.5-2.5μg/mL）或应用环孢素（目标剂量是80-100ng/mL），27 最后显示应用低剂量吗替麦考酚酯的膜性肾病较应用高剂量的吗替麦考酚酯肾病更容易复发。上述研究显示吗替麦考酚酯可以减少特发性膜性肾病患者的尿蛋白，但对其远期的治疗效果及预后需要长时间的随访观察。KDIGO指南不建议特发性膜性肾病的初治患者应用吗替麦考酚酯。3.2.4钙调神经磷酸酶抑制剂（CalcineurininhibitorsCNIs）钙调神经磷酸酶抑制剂是一类细胞免疫抑制剂,最早应用于器官移植及免疫性疾病中，环孢素（CsA）和他克莫司（FK506）均是钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），主要通过抑制钙神经蛋白（CaN）阻止T细胞核因子的激活信号，从而发挥抑制[113]T细胞活化的作用。环孢素通过抑制Ｔ细胞中核转录因子信号通路，从而抑制T辅助细胞的产生的淋巴因子，并且可以修复肾小球的基底膜，通过收缩肾小球的入球小动脉以致肾小球的囊内压下降，从而导致肾小球的滤过率降低，从而降低尿蛋白的排出。KDIGO临床实践指南建议对糖皮质激素抵抗型和烷化剂[114]治疗效果欠佳的膜性肾病患者可使用CNI治疗方案。2006年，Alexopoulos等人发现环孢素或者他克莫司联合小剂量的激素更容易达到缓解并且降低复发率[115]［116］。2012年KDIGO临床实践指南推荐，给予环孢素3.5~5.0mg/（kg·d），分两次口服，每次间隔12小时，同时联合泼尼松0.15mg/（kg·d），治疗6个月。对于环孢素敏感或者经常复发的膜性肾病患者，建议可应用小剂量环孢素长期维持［1.5mg/（kg·d）］。治疗6个月后未达到缓解的患者，建议停用环孢素；若达到完全或部分缓解，并且未发生肾功能损伤的患者，建议将环孢素剂量在4-8周内减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。由于环孢素可使肾小管及肾血管结构和功能的改变，故不推荐对伴有肾小管萎缩及肾间质纤维化的特发性[117]膜性肾病患者使用。并且在应用环孢素的过程中，应定期检测患者的环孢素[118]的血药浓度及肾功能的变化，使用环孢素的安全血药浓度为104~146nmol/l，或者服药2小时后的血药浓度为333~500nmol/l。他克莫司的免疫抑制能力强于环孢素，但其的肾毒性和对血压的影响等方面弱于环孢素，现广泛应用于治疗自身免疫性疾病。2012年KDIGO临床实践指南推荐的使用方法，他克莫司0.05~0.075mg/（kg．d），分2次口服、1次/12h，联合泼尼松，维持6~12个月；他克莫司的最适血药浓度一般维持在5~10nmol/ml。对于特发性膜性肾病患者予以环孢素和他克莫司治疗，为避免其造成的肾毒性，建议从小剂量开始，根据患者的病情，如果有需要可以逐渐增加剂量。无论是环孢素，还是他克莫司，28 停药后的复发率均约为50％。对复发的特发性膜性肾病患者再次给予上述药物仍能使病情达到缓解，但其作用机理及最佳使用剂量和停药标准等仍在进一步的研究中。3.2.5利妥昔单抗（Rituximab）利妥昔单抗是一种抗B淋巴细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，[119]可以抑制B细胞的增殖并且诱导其凋亡。2009年国外学者系统性回顾了成人特发性膜性肾病应用利妥昔单抗（(每周一次，连续4周，每次剂量为375mg2／m）的治疗效果评价，发现其疗效显示可以使15％~20％的特发性膜性肾病的患者达到完全缓解，35％~40％的患者达到部分缓解，并且有少量研究显示利用利妥昔单抗的治疗特发性膜性肾病患者的复发率低，且不良反应少，易被患者接受，更具有优势，但是其价格昂贵，也使大部分患者不能接受。3.2.6血浆置换随着自身抗体的出现及其在膜性肾病中发病机制的作用研究，对于特发性膜性肾病的治疗，血浆置换已经用于特发性膜性肾病的治疗。在自身免疫性疾病的治疗中，比如抗GBM病、ANCA相关性血管炎，血浆置换（清除自身抗体）及应用免疫抑制剂（抑制自身抗体的产生）的治疗是有效的。有研究显示对10例严重且对传统治疗抵抗的特发性膜性肾病患者（尿蛋白肌酐的比值大于10g/g）[120]，采用四次血浆置换、静脉注射20g人丙种球蛋白、在最后一次血浆置换后利用利妥昔单抗（根据375mg/m2）后，结果显示特发性膜性肾病患者的缓解率达到90%，并且部分缓解的平均时间为2.1(0.6-8.0)月。其中2例血清抗PLA2R抗体阴性的患者对血浆置换、注射人丙种球蛋白及应用利妥昔单抗的治疗仍有效。研究还发现血浆置换后患者的血清抗PLA2R抗体短暂性的降低，但在24小时后血清抗PLA2R抗体又逐渐升高。因此血浆置换治疗是独立，但至少未影响血清抗PLA2R抗体的改变，血浆置换的研究没有提供跟踪信息,且对于特发性膜性肾病的复发情况缺乏更多的研究报道。3.2.7雷公藤多苷(TripterygiumGlycosides，GTW)雷公藤多苷是一种免疫抑制剂，具有明显的抗炎及免疫抑制的作用，可以通过抑制细胞内P38信号通路活性，减少嘌呤霉素所致的足细胞损伤，同时可以29 [121-122][123]拮抗膜攻击复合物所引起的足细胞损伤。2009年，刘志红等通过对84例应用ACEI或者ARB治疗或其他免疫抑制剂治疗无效的膜性肾病患者进行研究，对照组41例单用雷公藤治疗，治疗组43例应用雷公藤联合小剂量激素治疗，结果显示对照组及治疗组有效率分别为51.2%、74.4%，且雷公藤联合小剂量激素治疗膜性肾病的效果与环孢素或他克莫司的治疗效果相当或者更好，并且患[124-125]者达到完全缓解率明显高于环孢素或他克莫司的效果，在应用雷公藤时应定期监测白细胞及肝功能及注意其造成的胃肠道反应及性腺抑制作用。4.抗凝剂在特发性膜性肾病患者中，大部分患者的临床表现为肾病综合征，且伴随高脂血症，提示患者存在高凝状态，从而易合并血栓栓塞事件，最常见的是双[126]下肢深静脉血栓及肾静脉血栓的形成。2006年，张莉等人研究发现在肾病综合征患者中应用低分子肝素可见减少血栓栓塞事件，并且可以保护肾小球基底[127]膜的电荷屏障功能。2014年，刘继红等人对36例被诊断为特发性膜性肾病的肾病综合征患者分为两组，观察组在应用激素和免疫抑制剂的基础上加用低分子肝素和尿激酶及氯吡格雷，对照组在应用激素和免疫免疫的基础上加用低分子肝素治疗，结果发现观察组的尿蛋白、胆固醇、甘油三脂较对照组的低，且白蛋白水平较对照组高，差异具有统计学意义。小结综上所述，特发性膜性肾病的发病机制仍不明确，且特发性膜性肾病的发病率及患病率也逐年升高。可能与肾穿刺的指证的放宽、人口的老龄化、空气质量的PM2.5值的升高等因素有关。其主要的发病机制是抗原抗体形成的免疫复合物沉积于肾小球的上皮细胞下，从而引起肾小球足细胞的损伤，从而引起蛋[128]白尿。近年来，越来越多的肾小球的足细胞靶抗原也被研究出来，其中PLA2R是肾小球足细胞最重要的靶抗原，其与血清的抗PLA2R抗体结合形成原位免疫复合物，激活补体，形成膜攻击复合物，损伤足细胞。同时补体系统也参与特发性膜性肾病的发病机制中，主要是旁路途径。且抗PLA2R抗体与疾病的进展及活动度和预后有相关性。但对于特发性膜性肾病的治疗主要是应用激素联合免疫抑制剂，主要通过抑制免疫反应同时阻止抗体的产生及免疫复合物的形成所引起的炎症反应，从而保护肾小球的足细胞，减少尿蛋白的产生，保护肾功30 能。但应用免疫抑制剂带来的不良反应也应值得注意，虽然利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的治疗效果好且复发率低，但其价格昂贵，所以需要新的分子干预靶点治疗。随着近年来对特发性膜性肾病的发病机制及治疗的研究，使我们对特发性膜性肾病的发病机制及治疗有了更深的了解，对特发性膜性肾病的诊断、疾病活动度监测、预后及复发风险评估提供了有力支持。31 参考文献[1]PolancoN，GutierrezE，CovarsiA,etal.Spontaneousremissionofnephriticsyndromeinidiopathicmembranousnephropathy［J］.JAmSocNephrol，2010,21(4):697-704．[2]LaiWL，YehTH，ChenPM，eta1．Membranousnephropathy：Areviewonthepathogenesis，diagnosis，andtreatment[J]．JFormosMedAssoc,2015,114(2):102-111．[3]杨柳,刘东伟,刘章锁等.膜性肾病流行病学研究进展[J].中华肾脏病杂志，2016,32（3）：229-232.[4]WangYT，ZhouCY，ZhuTC，eta1．AnalysisofkidneybiopsydatafromasinglecenterinthemidlandruralareaofChina，1996-2010[J]．CurtTherResClinExp.2013,74:22-25.[5]ZhangX，LiuS，TangL，eta1．AnalysisofpathologicaldataofrenalbiopsyatonesinglecenterinChinafrom1987to2012[J]．ChinMedJ(En91)，2014,127(9):1715—1720.[6]邢国兰，刘章锁，赵占正，等．河南地区598例肾疾病患者肾活检病理与临床资料分析[J]．临床荟萃，2005,20(20):1170—1171．[7]PanX，XuJ，RenH，eta1．Changingspectrumofbiopsyprovenprimaryglomerulardiseasesoverthepast15years：asinglecenterstudyinChina[J]．ContribNephrol，2013，181：22-30．[8]ZhuP，ZhouFD，WangSX，eta1．Increasingfrequencyofidiopathicmembranousnephrepathyinprimaryglomerulardisease：A10·yearrenalbiopsystudyfromasingleChinesenephrnlogycentre[J]．Nephrology(Carlton)，2015,20(8):560—566.[9]RiveraF,López-GómezJM,Pérez-GarcíaR.FrequencyofrenalpathologyinSpain1994-1999[J]．NephrolDialTransplant，2002,17(9):1594—1602．[10]陈惠萍，曾彩蜒，胡伟新，等.10594例肾活检病理资料分析［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9(6):501-509.[11]NarasimhanB，ChackoB，JohnGT，etal．CharacterizationofkidneylesionsinIndianadults:towardsarenalbiopsyregistry［J］.JNephrol，2006，19(2):205-210.[12]MalafronteP,Mastroianni-KirsztajnG,BetônicoGNetal.PaulistaRegistryofglomerulonephritis：5yeardatareport[J]．NephrolDialTransplant，2006,21(11)：3098—3105．[13]NainiAE，HarandiAA，OssarehS，eta1．Prevalenceandclinicalfindingsofbiopsy—provenglomerulonephritidisinIran[J]．SaudiJKidneyDisTranspl，2007，18(4)：556—564．[14]KurnatowskaI，JedrzejkaD，MalyskaA，eta1．Trendsintheincidenceofbiopsy—provenglomerulardiseasesintheadultpopulationinCentralPolandintheyears1990—2010[J]．KidneyBloodPressRes，2012,35(4):254-258．[15]邢国兰，刘章锁，赵占正，等．河南地区598例肾疾病患者肾活检病理与临床资料分析[J].临床荟萃，2005,20(20):1170—1171．[16]吴歌，邢国兰，权松霞，等．肾活检病理资料6995例分析[J]．中国实用内科杂志，2013，33(9):728—730．32 [17]PolitoMG，deMouraLA，KirsztajnGM．AnoverviewonfrequencyofrenalbiopsydiagnosisinBrazil：clinicalandpathologicalpatternsbasedon9，617nativekidneybiopsies[J]．NephrolDialTransplant，2010，25(2)：490—496．[18]MesquitaM，FossoC，BakotoSolE，eta1．RenalbiopsyfindingsinBelgium：aretrospectivesinglecenteranalysis[J]．ActaClinBelg，2011，66(2)：104—109．[19]WangYT，ZhouCY，ZhuTC，eta1．AnalysisofkidneybiopsydatafromasinglecenterinthemidlandruralareaofChina，1996-2010[J]．CurtTherResClinExp.2013,74:22-25．[20]RiveraF，Lopez—GomezJM，Perez-GarciaR，eta1．FrequencyofrenalpathologyinSpain1994-1999[J]．NephrolDialTransplant，2002，17(9)：1594—1602．[21]PanX，XuJ，RenH，eta1．Changingspectrumofbiopsy—provenprimaryglomerulardiseasesoverthepast15years：asingle—centerstudyinChina[J]．ContribNephrol，2013，181:22-30．[22]MaixnerovaD，JancovaE，SkibovaJ，eta1．NationwidebiopsysurveyofrenaldiseasesintheCzechRepublicduringtheyears1994-2011[J]．JNephrol，2015，28(1)：39-49.[23]Xu,Xin;Wang,Guobao;Chen,Nan,etal.Long-TermExposuretoAirPollutionandIncreasedRiskofMembranousNephropathyinChina[J].JOURNALOFTHEAMERICANSOCIETYOFNEPHROLOGY.2016,27(128):3739-3746.[24]李娟,闫丽静,杨林等.抗足细胞抗体在原发性膜性肾病发病机制中的作用[J].中华肾脏病杂志,2012,28(7):544-547.[25]DebiecH;GuigonisV;MougenotB.Antenatalmembranousglomerulonephritisduetoanti-neutralendopeptidaseantibodies[J].NewEnglandJournalofMedicine,2002,346:2053-2060.[26]DebiecH,NautaJ,CouletF,etal.RoleoftruncatingmutationsinMMEgeneinfetomaternalalloimmunisationandantenatalglomerulopathies[J].Lancet,2004,364(9441):1252-1259.[27]GlassockRJ.Thepathogenesisofidiopathicmembranousnephropathy:a50-yearodyssey[J].AmericanJournalofKidneyDiseases,2010,56:157-167.[28]BeckLH,BonegioRG,LambeauG,etalal.M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy,NEnglJMed,2009,361(1):11-21.[29]管音,李航,段琳,等.血清抗PLA2R抗体和肾小球IgG4联合检测在膜性肾病诊断中的应用[J].中华肾脏病杂志,2015,31(3):198-202.[30]林伟锋,李航,李雪梅,等.抗磷脂酶A2受体抗体与特发性膜性肾病的关系[J].中华内科杂志,2015,31(9):783-788.[31]SvobodovaB,HonsovaE,RoneoP,etal.KidneybiopsyisasensitivetoolforretrospectivediagnosisofPLA2R-relatedmembranousnephropathy[J].NephrolDialTransplant,2013,28(7):1839-1844.[32]FresquetM,JowittTA,GummadovaJ,etal.IdentificationofamajorepitoperecognizedbyPLA2Rautoantibodiesinprimarymembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2015,26(2):302-313.[33]KaoL,LamV,WaldmanM,etal.Identificationoftheimmuno-dominantepitoperegionin33 phospholipaseA2receptor-mediatingautoantibodybindinginidiopathicmembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2015,26(2):291-301.[34]周广宇,孙延霞,周立祥,等.特发性膜性肾病与M型磷脂酶A2受体基因多态性的相关性[J].中华肾脏病杂志,2013,29(1):1-5.[35]StanescuHc,Areos-BurgosM,MedlarA,etal.RiskHLA-DQAlandPLA(2)R1allelesinidiopathicmembranousnephropathy[J].NEnglJMed,2011,364(7):616-626.[36]BeckLHJr,FervenzaFC,BeckDM,etal.Rituximab-induceddepletionofanti-PLA2Rautoantibodiespredictsresponseinmembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2011,22(8):1543-1550.[37]HofstraJM,BeckLHJr,BeckDM,etal.Anti-phospholipaseA(2)receptorantibodiescorrelatewithclinicalstatusinidiopathicmembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol,2011,6(6):1286-1291.[38]QinW,BeckLHJr,ZengC,etal.Anti-phospholipaseA2Receptorantibodyinmembranousnephropathy[J].JAmSocNephrol,2011,22(6):1137-1143.[39]RoncoP,DebiecH.Membranousglomerulopathy:theevolvingstory[J].CurrOpinNephrolHypertens,2010,19(3):254-259.[40]PrunottoM,CarnevaliML,CandianoG,etal.AutoimmunityinmembranousnephropathytargetsaldosereductaseandSODI[J].JAmSocNephrol,2010,21(3):507-519.[41]Bruschi,Maurizio;Carnevali,MariaLuisa,Murtas,Corrado;etal.Directcharacterizationoftargetpodocyteantigensandauto-antibodiesinhumanmembranousglomerulonephritis:Alfa-enolaseandborderlineantigens［J］.Proteomics,2011,74(10):2008-2017.[42]Murtas,Corrado;Bruschi,Maurizio;Candiano,Giovanni,etal．Coexistenceofdifferentcirculatinganti-podocyteantibodiesinmembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol，2012，7(9):1394－1400.[43]DebiecH,LefeuF，KemperMJ，etal．Early-childhoodmembranousnephropathyduetocationicbovineserumalbumin［J］.NEnglJMed,2011,364(22):2101-2110.[44]TomasNM，BeckLHJr，MeyerSchwesingerC，eta1．Throm-bospondintype-1domain·-containing7Ainidiopathicmembranousnephmpathy[J]．NEnglJMed,2014，371(24):2277-2287．[45]汤绚丽，鲁盈，朱晓玲，等．IgG亚型在鉴别膜性肾病病因中的意义［J］.中华肾脏病杂志，2010（8）:634－636．[46]CouserWG.Pathogenesisofglomerulardamageinglomerulonephritis[J].NephrolDialTransplant,1998,13(Suppl1):10-15.41.ShanklandSJ.Newinsightsintothepathogenesisofmembranousnephropathy[J].KidneyInt,2000,57(3):1204-1205.[47]ShanklandSJ.Newinsightsintothepathogenesisofmembranousnephropathy[J].KidneyInt,2000,57(3):1204-1205.[48]HuangCC,LehmanA,AlbawardiA,etal.IgGsubclassstaininginrenalbiopsieswithmembranousglomerulonephritisindicatessubclassswitchduringdiseaseprogression[J].Mod34 Pathol.2013,26(6):799-805.[49]LhottaK,WurznerR,KonigP.Glomerulardepositionofmannosebindinglectininhumanglomerulonephritis[J].NeprolDialTransplant,1999,14(4):881-886.[50]Espinosa-Hernandez,M，Ortega-Salas,R,Lopez-Andreu,M,etal.C4dasadiagnostictoolinmembranousnephropathy[J]．Nefrologia,2012,32(3):295-299.[51]MalhotraR;WormaldMR;RuddPM.GlycosylationchangesofIgGassociatedwithrheumatoidarthritiscanactivatecomplementviathemannose-bindingprotein[J].NatureMedicine,1995,1:237-243.[52]Kerjaschki,D.Pathomechanismsandmolecularbasisofmembranousglomerulopathy[J].Lancet,2004,364(9441):1194-1196.[53]VangelistaA;TazzariR;BonominiV.Idiopathicmembranousnephropathyin2twinbrothers[J].Nephron,1988,50:79-80.[54]BockenhauerD,DebiecH,SebireNetal.Familialmembranousnephropathy:anX-linkedgeneticsusceptibility?[J].Nephron,2008,108(1):c10-15.[55]StanescuHC,Arms—BurgosM,MedlarA,eta1.RiskHLA—DQAlandHA(2)R1allelesinidiopathicmembranousnephropathy[J].NEnglJMed,201l,364(7):616-626．[56]LvJC，HouwY，ZhouXJ．InteractionbetweenPLA2R1andHLA-DQAlvariantsassociateswithanti-PLA2Rantibodiesandmembranousnephropathy[J]．JournalofthehlrlericanSocietyofNephrology，2013，24(8)：1323—1329．[57]VaughanRW，DemaineAG，WelshKI．ADQAlalleleisstronglyassociatedwithidiopathicmembranousnephropathy[J]．TissueAntigens,1989,34(5):261—269．[58]ArrondelC，VodovarN，KnebelmannB，eta1．ExpressionofthenonmusclemyosinheavychainIIAinthehumankidneyandscreeningforMYH9mutationsinEpsteinandFeehtnersyndromes[J]．JAmSocNephrol，2001，13(1)：65—74．[59]SinghN，NainaniN，AroraP，eta1．CKDinMYH9一relateddisorders[J]．AmJKidneyDis，2009，54(4)：732-740．[60]SeriM，PecciA，DiBariF，eta1．MYH9-relateddisease：May-Hegglinanomaly，Sebastiansyndrome，Feehtnersyndrome，andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness[J]]．Medicine，2003，82(3)：203—215．[61]PecciA，PanzaE，Pujol-MoixN，eta1．PositionofnonmusclemyosinheavychainllA(NMMHCjnA)mutationspredictsthenaturalhistoryofMYH9一relateddisease[J]．HumMurat，2008，29(3)：409-417．[62]KaoWH，KlagMJ，MeoniLA，eta1．Familyinvestigationofnephropathyanddiabetesresearchgroup．MYH9isassociatedwithnondiabeticend-stagerenaldiseaseinAfricanAmericans[J]．NatGenet，2008，40(10)：1185—1192．[63]KoppJB，SmithMW，NelsonGW，eta1．MYH9isamajoreffectriskgeneforfocalsegmentalglomerulosclerosis[J]．NatGenet，2008，40(10)：1175-1184．[64]FreedmanBI，HicksPJ，BostromMA，eta1．Non-musclemyosinheavychain9geneMYH9associationsinAfricanAmericⅢ-lswithclinicallydiagnosedtype2diabetes35 mellitus-associatedESRD[J]．NephrolDialTransplant，2009，24(11)：3366-3371．[65]FreedmanBI，KoppJB，WinklerCA，eta1．Polyrnorphismsinthenonmusclemyosinheavychaingene(MYH9)areassociatedwithalbuminuriainhypertensiveAfricanAmericans：theHyperGENstudy[J]．AmJNephrol，2009，29(6)：626-632．[66]PattaroC，AulchenkoYS，IsaacsA，eta1．GenomewidelinkageanalysisofserumcreatinineinthreeisolatedEuropeanpopulations[J1．KidneyInt，2009，76(4)：297—306．[67]ChenYT，ChenCH，YenCH，etaLAssociationbetweenMYH9genepolymorphismsandmembranousglomerulonephritisinTaiwan[J]．ScienceAsia，2013，39(6)：625-630．[68]KoppJB，SmithMW，NelsonGW，eta1．MYH9isamajoreffectriskgeneforfocalsegmentalglomerulosclerosis[J]．NatGenet,2008,40(10):1175-1184．[69]FreedmanBI，HicksPJ，BostromMA，eta1．Non-musclemyosinheavychain9geneMYH9associationsinAfricanAmericⅢ-lswithclinicallydiagnosedtype2diabetesmellitus-associatedESRD[J]．NephrolDialTransplant,2009,24(11):3366-3371．[70]BI，KoppJB，WinklerCA，eta1．Polyrnorphismsinthenonmusclemyosinheavychaingene(MYH9)areassociatedwithalbuminuriainhypertensiveAfricanAmericans：theHyperGENstudy[J]．AmJNephrol，2009，29(6)：626-632．[71]AndreenkoGV,PoliantsevaLR,PodorolskaiaLV,eta1.Urokinaseasabloodandurineplasminogenactivatorinchronicglomerulonephritisandamyloidosis[J]．VestnikRossiiskoiAkademiiMeditsinskikhNauk,1999,2(2):58-61．[72]ShibataK,DohiK,FujiiH,eta1.Intraglomerularcoagulationandfibrinolysisinhumanprimaryglomerulardiseases[J].JapaneseJournalofNephrology,1991,33(8):719—729.[73]TsaiFJ,LinCC,LuHF,eta1.Urokinasegene3-UTRT／Cpolymorphismisassociatedwithurolithiasis[J]．Urology,2002,59(3):458-461.[74]TsaiMH,ChenWC,ChenHY,etal.Urokinasegene3-uTRT/Cpolymorphismisassociatedwithoralcancer[J]．JournalofclinicalLaboratoryAnalysis,2004,18(5):276—279．[75]ChenCH，ChenSY，ShuKH，eta1．Urokinasegene3-UTRT／CpolymorphismisassociatedwithmalignancyandESRDinidiopathicmembranousnephropathy[J]．BioMedResearchInternational,2014,2014(2):425095-425102．[76]TakamiT，ItoH，IshiiK，eta1．Addingthiazidetoarenin-angiotensinblockerregimentoimproveleftventricularrelaxationindiabetesandnondiabetespatientswithhypertension[J].DrugDesDevelTher,2012,6(2):225—233.[77]OcaranzaMP，JalilJE.ProtectiveroleoftheACE2／Ang-(1-9)Axisincardiovascularremodeling[J]．IntJHypertens，2012，2012(1)：594361.[78]CoppoP，BussonM，VeyradierA，etaLHLA-DRBl*11：astrongriskfactorforacquiredsevereADAMTS13deficiency-relatedidiopathicthromboticthromboeytopenicpurpurainCaucasians[J]．JThrombHaemost，2010，8(4):856—859.[79]SpatzC，SaadullaL，LapsiwalaA，etaLEffectofrenin-angiotensinaldosteronesystemblockadetherapyonincidenceofcontrast-inducednephropathyinpatientswithchronickidneydisease[J]．IranJKidneyDis,2012,6(6):432-436．36 [80]PuthuchearyZ,SkipworthJR,RawalJ,eta1.TheACEgeneandhumanperformance：12yearson[J1.SportsMed,2011,41(6):433-448．[81]HuberTB，KottgenM，SchillingB，eta1．Interactionwithpodoeinfacilitatesnephfinsigrmling[J]．JBiolChem，2001，276(45)：41543—41546．[82]WartiovaaraJ，OfverstedtLG，KhoshnoodiJ，eta1．Nephrinstrandscontributetoaporousslitdiaphragmsscaffoldasrevealedbyelectrontomography[J]．JClinInvest，2004，114(10)：1475-1483．[83]PatrakkaJ，TryggvasonKNephrin-auniquestructuralandsignalingproteinofthekidneyfilter[J]．TrendsMolMed，2007，13(10)：396-403．[84]KestilaM，LenkkeriU，MaunikkoM，etaLPositionallyclonedgeneforanovelglomerularproteinnephrinismutatedincongenitalnephroticsyndrome[J]．MolCell，1998，1(4)：575—582．[85]ZenkerM，MaehucaE，AntignacCGeneticsofnephriticsyndrome：newinsightsintomoleculesactingattheglomerularfiltritionbarrier[J]．JMolMed，2009，87(9)：849—857.[86]LahdenkariAT，KestilM，HolmbergCNephringene(NPHsl)inpatientswithminimalchangenephroticsyndrome(MCNS)EJ]．KidneyInt，2004，65(5)：1856-1863．[87]LowY，ChenSY，WangHJ，eta1．AssociationbetweengeneticpolymorphismsoftheNPHSlgeneandmembranousglomerulonephritisinTaiwanesepopulation[J]．ClinicaChmieaActa，2010，411(9)：714-718．[88]罗月中，苏式兵，郎建英，等．成人特发性膜性肾病与遗传易感性与中医证型的关联性研究[J]．中国中西医结合肾病杂志，2012，13(1)：30-33．[89]彭少华，陈婷，李彩蓉，等．血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与中国汉族2型糖尿病人群肾病发病风险相关性的meta分析[J]_医学循证，2012，15(128)：4092-4096．[90]ZhuXL，KongD，ZhanlgL，eta1．Correlationanalysisofangiotensineonvertingenzyme，angiotensinogen，andendothelialnitricoxidesynthaegenePolymorphismsandtheprogressionofimmunoglobulinAnephropathy／membranousnephropathy[J]．HumanPathology，2013，44(12)：2806—2813．[91]HoriiY，MuraguchiA，1wanoM，eta1．InvolvementofIL-6inmesangialproliferativeglomerulonephritis[J]．JImmunol，1989，143(12)：3449-3455．[92]GordonC，RichardsN，HowieAJ，etaLUrinaryIL-6：Amarkerformesangialproliferativeglomerulonephritis?[J]．ClinExpImmunol，1991，86(1)：145-149．[93]ClamSY，HuangYC，ClamCH，etaLEffectofIL-60572GpolyrnorphismonidiopathicinelnbranounephropathyriskinahanchinesepopulatioEl]．RenalFailure，2010，32(10)：1172-1176．[94]MedzhitovR，JanewayCJ．TheTollreceptorfamilyandmierobialrecognition[J]．TrendsMicrobiol，2008，8(10)：452-456．[95]GlubaA，BanachM，HannamS，eta1．TheroleofToll-likereceptorsinrenaldiseases[J]．NatRevNephrol，2010，6(4)：224—235．[96]PawarRD，RamanjaneyuluA，KulkarniOP，eta1．InhibitionofToll—likereceptor-7(11．R37 一7)orTUR-7plusTLR-9attenuatesglomerulonephritisandlunginjuryinexperimentallupus[J]．JAmSocNephrol，2007，18(6)：1721—1731．[97]PapadimitrakiED，TzardiM，BertsiasG，eta1．Glomerularexpressionoftoll-likereceptor-9inlupusnephritisbutnotinnormalkidneys：implicationsfortheamplificationoftheinflammatoryresponse[J]．Lupus，2009，18(9)：831—835．[98]SummersSA，SteinmetzOM，OoiJD，eta1．Toll-likereceptor9enhancesnephritogenicimmunityandglomerularleukocyterecruitment，exacerbatingexperimentalcrescenticglomerulonephritis[J]．AmJPathol，2010，177(5)：2234-2244．[99]ChenYT，WeiCC，NgKL，eta1．Toll-likereceptor9SNPsaresusceptibletothedevelopmentandprogressionofmembranousglomerulonephritis：27yearsfollow-upinTaiwan[J]．RenFail，2013，35(10)：1370-1375．[100]Anonymous.Acontrolledstudyofshort-termprednisonetreatmentinadultswithmembranousnephropathy.Collaborativestudyoftheadultidiopathicnephroticsyndrome.TheNewEnglandjournalofmedicine,1979,301(24):1301–1306.[101]CattranDC,DelmoreT,RoscoeJ,etal.Arandomizedcontrolledtrialofprednisoneinpatientswithidiopathicmembranousnephropathy.NEnglJMed.1989,320(4):210–215.[102]CameronJS,HealyMJ,AduD.TheMedicalResearchCounciltrialofshort-termhigh-dosealternatedayprednisoloneinidiopathicmembranousnephropathywithnephroticsyndromeinadults.TheMRCglomerulonephritisworkingparty.QJMed.1990;74(274):133–156.[103]邢昌赢.KDIGO指南解读:特发性膜性肾病治疗［J］.中国实用内科杂志，2012，32(12);928-931.[104]groupKDIGO.KDIGOclinicalpracticeguidelineforglomerulonephritis.KidneyIntSuppl.2012;2(2):186–197.[105]HofstraJM,WetzelsJF.Alkylatingagentsinmembranousnephropathy:efficacyprovenbeyonddoubt.NephrolDialTransplant.2010;25(6):1760–1766.[106]MaasR,HofstraJM,WetzelsJF.Anoverviewofimmunosuppressivetherapyinidiopathicmembranousnephropathy.MinervaMed.2012;103(4):253–266.[107]PonticelliC,AltieriP,ScolariF,etal.Arandomizedstudycomparingmethylprednisolonepluschlorambucilversusmethylprednisolonepluscyclophosphamide.JAmSocNephrol.1998;9(3):444–450.[108]JhaV,GanguliA,SahaTK,etal.Arandomized,controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2007;18(6):1899–1904.[109]HofstraJM,FervenzaFC,WetzelsJF.Treatmentofidiopathicmembranousnephropathy.NatureReviewsNephrology.2013;9(8):443–458.[110]BechAP,HofstraJM,BrenchleyPE,etal.Associationofanti-PLA(2)Rantibodieswithoutcomesafterimmunosuppressivetherapyinidiopathicmembranousnephropathy.ClinJAmSocNephrol.2014;9(8):1386–1392.38 [111]AppelGB,ContrerasG,DooleyMA,etal.Mycophenolatemofetilversuscyclophosphamideforinductiontreatmentoflupusnephritis.JAmSocNephrol.2009;20(5):1103–1112.[112]J,WeberL,PapeL,etal.MycophenolatemofetilversuscyclosporinAinchildrenwithfrequentlyrelapsingnephroticsyndrome.JAmSocNephrol.2013;24(10):1689–1697.[113]RobakE,RobakT.Novelandemergingdrugsforsystemiclupuserythematosus:mechanismofactionandtherapeuticactivity［J］.CurrMedChem,2012,19(3):438-453.[114]卓慧.特发性膜性肾病的治疗进展［J］.国际泌尿系统杂志,2015,35(5):768-773.[115]AlexopoulosE,PapagianniA,TsamelashviliM,etal.Inductionandlong-termtreatmentwithcyclosporineinmembranousnephropathywiththenephroticsyndrome.NephrolDialTransplant.2006,21(11):3127–3132.[116]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)Glomerulo-nephritisWorkGroup.KDIGOClinicalpracticeguidelineforglo-merulonephritis[J].KidneyInt,2012,(Suppl2):143-153.[117]GoumenosDS.WhathavewelearnedfromtheuseofciclosporinAinthetreatmentofnephroticpatientswithidiopathicmembranousnephropathy[J].ExpertOpinPharmacother,2008,9(10):1695-1704.[118]CattranDC,AlexopoulosE,HeeringP,rtal.Cyclosporininidio-pathicglomerulardiseaseassociatedwiththenephriticsyndrome:workshoprecommendations[J].KidneyInt,2007,72(12):1429-1447.[119]BombackAS,DerebailVK,McGregorJG,etal.Rituximabtherapyformembranousnephropathy:asystematicreview[J].ClinJAmSocNephrol,2009,4（4）：734-744.[120]Muller-DeileJ,SchifferL,HissM,etal.Anewrescueregimenwithplasmaexchangeandrituximabinhigh-riskmembranousglomerulonephritis.EurJClinInvest.2015,45(12):1260–1269.[121]陈朝红，刘志红，洪亦眉，等．雷公藤甲素干预C5b-9诱导足细胞损伤的体外［J］．.肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18（4）:310-317.[122]秦卫松，刘志红，曾彩虹，等．霄公藤甲素对Heymann肾炎模型足细胞病变的影响．肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16(2)：101—109．[123]刘志红，李世军，吴燕，等．雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2009,18(4):303-309.[124]CattranDC，AppelGB，HebertLA，eta1．FortheNoflhAmefieanNephrotieSyndromeStudyGroup．Cyclosporineinpatientswithsteroid—resistantmembranousnephropathy：nrandomizedtrial．KidneyInt，2001，59：1484—1490．[125]PragaM，BarrioV，JuarezGF，eta1．Tacrolimusmonotherapyinmembranousnephmpathy：Arandomizedcontrolledtrial．KidneyInt，2007.71：924—930．[126]张莉，魏日胞．低分子肝素在肾病综合征中的运用［J］.军医进修学院学报，2006，27(6):478-480.[127]刘继红，郭辉，史晓丽．尿激酶和氯吡格雷在膜性肾病抗凝治疗中的临床观察［J］．继39 续医学教育，2014，28(1):38-40.[128]HUP，XUANQ，HUB，etal．Anti-neutralendopeptidase，natriureticpeptidesdisarrangement，andproteinuriaonsetinmembranousnephropathy［J］.MolBiolRep，2013，40（4）:2963－2967.40 个人简介和在读期间发表论文情况个人简介林新春，女，1993年出生，2014年9月至2017年6月就读于郑州大学第一附属医院，师从于邢国兰教授，研究方向为IgA肾病的防治。在硕士研究生学习期间，顺利完成研究生期间的全部课程，圆满完成临床实践和课题实验阶段的任务.已顺利通过国家医师资格考试，获得执业医师资格证书。在读期间发表论文情况林新春，张颖，胡瑞敏，徐娜，邢国兰.膜性肾病伴IgA肾病的临床病理特点及治疗预后分析.中华实用诊断与治疗杂志.已录用.41 致谢时光如梭，看似漫长的研究生生涯即将结束，心里实在舍不得郑大这美丽的校园，更舍不得朝夕相处的老师和同学们。在这即将毕业的时候，需要感谢的人很多，首先感谢我的导师邢国兰教授,不论在学习还是工作和生活上，都给予了我悉心指导和无微不至的关心，为我以后的道路指明里的方向，邢老师谦逊的品格、严谨的教学态度、缜密的科学思维使我受益终身。在以后的人生道路上，我将时刻铭记您的教诲，努力奋斗，做一个对社会有用的人。值此论文完成之际，谨向邢老师表示最衷心的感谢！感谢吴歌老师、张军军老师、权老师以及肾内科所有老师对我临床实践的传授和和课题的指导，借此机会表示最诚挚的谢意！感谢张颖师姐、胡瑞敏师姐、黄博师姐，刘璐师姐，感谢她们在我临床实践和学习过程中给予的指导和帮助，和生活中的关心，其次我也衷心感谢高丹师姐、程静茹师姐、徐娜师姐、赵亭师姐、刘东伟师兄、刘亚飞师兄的关心、帮助和指导！感谢张刘辉、申腾飞、王晓旭、段会参、张晶晶、刘玉梦、余桂珍等同学在学习生活和临床工作中给予的支持和帮助！感谢师妹刘冬雨、郑林华、宋莎莎、徐茜楠、魏敏及师弟曾德俊、贾雨辰对自己的帮助！衷心的感谢百忙之中参加我的论文答辩的各位专家老师和评阅论文的各位教授！最后，我要感谢我亲爱的家人，是他们给了我无私的爱和有力的支持，在生活上给予我悉心的照顾、精神上给予我鼓励、学历上给予我支持！42